Microglia-PET imaging as a surrogate marker for post-stroke neuroinflammation in preclinical mouse models and clinical cases: quantitative PET data analysis using biokinetic modeling and machine learning including information from multiparametric MRI scans

Zatcepin, Artem (2023): Microglia-PET imaging as a surrogate marker for post-stroke neuroinflammation in preclinical mouse models and clinical cases: quantitative PET data analysis using biokinetic modeling and machine learning including information from multiparametric MRI scans. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Background Ischemic stroke is the second leading cause of death and the third main cause of long-term disability worldwide, which explains the need for novel therapies to improve neurological recovery. Microglia, brain resident immune cells, are a suitable target for such a therapy. These cells express 18 kDa translocator protein (TSPO) when activated, which enables neuroinflammation monitoring using positron emission tomography (PET) with TSPO tracers, such as [18F]GE-180. However, the signal in PET images originates not only from specific binding of the tracer to the receptor of interest; it is contaminated by non-specific binding and free tracer in both tissue and blood. Gold-standard quantification of [18F]GE-180 specific binding is currently performed using pharmacokinetic modeling, which requires a longer scanning time and continuous arterial blood sampling. This is not only burdensome for the hospital staff, but also associated with additional risks and discomfort for the patient. Aim The aim of this work was to establish a simplified [18F]GE-180 PET scanning protocol for a mouse ischemic stroke model and translate it into human PET by integrating additional potentially relevant information using machine learning (ML) and taking a well-established pharmacokinetic modeling method as the ground truth. Materials and Methods Mouse study: Six mice after photothrombotic stroke (PT) and six sham mice were included in the study and scanned using a dedicated small-animal PET/MR scanner. For a half of the mice, we acquired four serial 0–90 min post injection (p.i.) scans per mouse (analysis cohort) and calculated quantitative TSPO binding estimates (distribution volume ratio, DVR) as well as semi-quantitative estimates (standardized uptake volume ratio, SUVR) for five late 10 min time frames. We compared how well the obtained SUVRs approximated DVR by means of linear fitting and Pearson correlation coefficient. The other half of the mice received 60-90 min p.i. [18F]GE-180 PET and was used as a validation cohort. Human study: 18 subjects after acute ischemic stroke received 0-90 min p.i. [18F]GE-180 PET along with a number of MRI sequences. Five manual venous blood samples were drawn during the PET scan and their activity concentration was measured. Based on dynamic PET data, a quantitative TSPO binding estimate was calculated voxelwise. We trained an ML algorithm using these estimates as the ground truth and three late 10 min PET frames, the ASL image, voxel co-ordinates, the lesion mask, and the five plasma activity concentrations as input features. Using Shapley Additive Explanations, we determined that the three late PET frames and the plasma activity concentrations had the highest impact on the model’s performance. We then tested a simplified quantification approach consisting of dividing a late PET frame by a plasma activity concentration. All the combinations of frames/samples were compared by means of concordance correlation coefficient and Bland-Altman plots. Results The mouse study showed that the 60–70, 70–80, and 80–90 min p.i. frames produce the closest approximation for 90 min scan-based DVR in both sham and PT mice. The human study demonstrated on an individual voxel basis an additional value of the late plasma activity concentration in approximating the quantitative 90 min scan-based TSPO estimate. The 70-80 min p.i. frame divided by the 30 min p.i. plasma sample produced the closest semi-quantitative estimate in the ischemic lesion. Conclusion Reliable simplified TSPO quantification in patients after acute ischemic stroke is achievable by using a short late PET frame divided by a late plasma activity concentration and can thus replace full quantification based on a 90 min dynamic scan. The ML-based procedure of estimating feature importance used in this work can be applied for other conditions and other tracers in the future.

Abstract

Hintergrund Der ischämische Schlaganfall ist weltweit die zweithäufigste Todesursache und die dritthäufigste Ursache für Langzeitbehinderungen, was den Bedarf an neuartigen Therapien zur Verbesserung der neurologischen Erholung erklärt. Mikroglia, Immunzellen im Gehirn, sind ein geeignetes Ziel für eine solche Therapie. Diese Zellen exprimieren das 18 kDa-Translokatorprotein (TSPO), wenn sie aktiviert sind, was die Messung von Neuroinflammation mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit TSPO-Tracern wie [18F]GE-180 ermöglicht. Das Signal in den PET-Bildern stammt jedoch nicht nur von der spezifischen Bindung des Tracers an den betreffenden Rezeptor, sondern wird auch durch unspezifische Bindungen und freien Tracer im Gewebe und im Blut kontaminiert. Die Goldstandard-Quantifizierung der spezifischen Bindung von [18F]GE-180 wird derzeit mit Hilfe pharmakokinetischer Modelle durchgeführt, was eine längere Messzeit und eine kontinuierliche arterielle Blutentnahme erfordert. Dies ist nicht nur für das Krankenhauspersonal belastend, sondern auch mit zusätzlichen Risiken und Unannehmlichkeiten für die Patienten verbunden. Zielsetzung Ziel dieser Arbeit war es, ein vereinfachtes [18F]GE-180-PET-Scanprotokoll für ein ischämisches Schlaganfallmodell bei Mäusen zu erstellen und es auf die PET-Untersuchung bei Menschen zu übertragen, indem zusätzliche potenziell relevante Informationen mit Hilfe von maschinellem Lernen (ML) integriert werden und eine wohl etablierte pharmakokinetische Modellierungsmethode als Grundwahrheit verwendet wird. Material und Methoden Mausstudie: Sechs Mäuse nach photothrombotischem Schlaganfall (PT) und sechs Mäuse nach identischer Versuchsdurchführung, jedoch ohne Schlaganfall (sham), wurden in die Studie aufgenommen und mit einem dedizierten Kleintier-PET/MR-Scanner untersucht. Für die Hälfte der Mäuse wurden vier serielle Messungen 0-90 Minuten nach der Injektion (p.i.) pro Maus (Analysekohorte) durchgeführt und die TSPO_Bindung quantitativ geschätzt (Distribution Volume Ratio, DVR). Zusätzlich wurden semi-quantitative Schätzungen (Standardized Uptake Volume Ratio, SUVR) für fünf späte 10 min Zeitfenster berechnet. Wir verglichen die Eignung der SUVRs als Näherung für die DVR mittels linearer Anpassung und Pearson-Korrelationskoeffizient. Die andere Hälfte der Mäuse erhielt 60-90 min p.i. [18F]GE-180-PET und wurde als Validierungskohorte verwendet. Humanstudie: 18 Probanden erhielten nach einem akuten ischämischen Schlaganfall 0-90 min p.i. [18F]GE-180-PET zusammen mit einer Reihe von MRT-Sequenzen. Fünf manuelle venöse Blutproben wurden während des PET-Scans entnommen und ihre Aktivitätskonzentration gemessen. Auf der Grundlage der dynamischen PET-Daten wurde eine quantitative Schätzung der TSPO-Bindung voxelweise berechnet. Wir trainierten einen ML-Algorithmus, der diese Schätzungen als Grundwahrheit und drei späte 10 min PET-Bilder, das ASL-Bild, Voxelkoordinaten, die Läsionsmaske und die fünf Plasmaaktivitätskonzentrationen als Eingangsmerkmale verwendete. Unter Verwendung von Shapley Additive Explanations stellten wir fest, dass die drei späten PET-Bilder und die Plasmaaktivitätskonzentrationen den größten Einfluss auf die Qualität des Modells hatten. Anschließend testeten wir eine vereinfachte Quantifizierungsmethode, die darin bestand, ein spätes PET-Bild durch eine Plasmaaktivitätskonzentration zu dividieren. Alle Kombinationen von Bildern/Proben wurden anhand von Konkordanz-Korrelationskoeffizienten und Bland-Altman-Diagrammen verglichen. Ergebnisse Die Mausstudie zeigte, dass die 60-70, 70-80 und 80-90 min p.i. Zeitfenster die beste Näherung an die 90 min Scan basierte DVR sowohl bei den Sham- als auch bei den PT-Mäusen produzieren. Die Humanstudie zeigte auf der Basis individueller Voxel einen zusätzlichen Wert der späten Plasmaaktivitätskonzentration für die Näherung an die quantitative 90-min Scan-basierten TSPO-Schätzung. Die Division der Werte im 70-80 min p.i. Zeitfenster mit dem Messwert der 30 min p.i. Plasmaprobe ergab die genaueste semi-quantitative Schätzung in der ischämischen Läsion. Schlussfolgerung Eine zuverlässige vereinfachte TSPO-Quantifizierung bei Patienten nach einem akuten ischämischen Schlaganfall ist durch die Verwendung eines kurzen späten PET-Zeitfensters geteilt durch eine späte Plasmaaktivitätskonzentration möglich und kann somit eine vollständige Quantifizierung auf der Grundlage eines 90 min dynamischen Scans ersetzen. Das in dieser Arbeit verwendete ML-basierte Verfahren zur Schätzung der Relevanz verschiedener Merkmale kann in Zukunft auch für andere Erkrankungen und Tracer angewendet werden.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: positron emission tomography, kinetic modeling, machine learning, microglia, stroke
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 27. Juni 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Ziegler, Sibylle