Evaluation of molecular prognostic markers for premenopausal patients with HR+/HER2− early breast cancer

Ni, Hua (2022): Evaluation of molecular prognostic markers for premenopausal patients with HR+/HER2− early breast cancer. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Prämenopausale Patientinnen, bei denen ein Hormonrezeptor-positiver (HR+)/humaner epi-dermaler Wachstumsfaktorrezeptor-2-negativer (HER2-) Brustkrebs im Frühstadium (EBC) diagnostiziert wurde, haben tendenziell eine schlechtere Prognose als postmenopausale Pati-entinnen. Luminale Mammakarzinome bei prämenopausalen Patientinnen können einzigartige molekulare Muster aufweisen, und Experten haben präzisere polygene Werkzeuge gefordert, um individualisierte Behandlungen für diese Patientinnen zu entwickeln. Unser Projekt kon-zentriert sich auf prämenopausale HR+/HER2- EBC-Patientinnen und zielt darauf ab, molekula-re Prognosefaktoren zu untersuchen und die altersspezifische Entwicklung und Interpretation von Genexpressionstests zu unterstützen. In einer Fall-Kontrollstudie haben wir geeignete Patientinnen des LMU Brustzentrums mit min-destens 10 Jahren Nachbeobachtungszeit eingeschlossen, und nach dem Auftreten von Fern-metastasen in der Nachbeobachtungszeit gruppiert. Es konnten 97 Patienten in unsere Patien-tenkohorte aufgenommen werden. Mittels Nanostring nCounter®-Technologie wurden die Ge-nexpressionsprofile der Primärtumorproben analysiert. Im Anschluss wurde eine bioinformati-sche Analyse durchgeführt, um nach signifikant dysregulierten Signaturen/Genen zu suchen und den prognostischen Wert von der gefundenen Markern in unserer Kohorte sowie in Online-Datenbanken untersucht. Fünf und achtzig der 97 Tumorproben bestanden die RNA-Qualitätskontrolle und die PAM50-Subtypanalyse zeigte, dass fast alle (81/85) Tumoren zum luminalen Subtyp gehörten. Inte-ressanterweise zeigten die metastasierten Tumoren eine engere Korrelation mit der HER2-Enriched-Biologie. In Bezug auf die Signalübertragung deutet unsere Studie darauf hin, dass ROR Score (Rückfallrisiko), PGR (Progesteronrezeptor) und mTORC1 (Säugetierziel des Ra-pamycinkomplexes 1) Signalübertragung bei prämenopausalen Patientinnen das Potenzial haben, als prognostische Faktoren zu dienen. Neben der Ermittlung etablierter krebsbezogener Signaturen haben wir auch 22 Einzelgene gescreent, die bei Patienten mit Fernmetastasen signifikant unterschiedlich exprimiert wurden und von denen 19 signifikant mit dem Fernmeta-stasen-freien Überleben (DMFS) assoziiert waren. Besonders hervorzuheben ist, dass der prognostische Wert von 15 der 19 Gene in externen klinischen Datensätzen validiert werden konnte. Gemäß der multivariaten Analyse, die alle DMFS-bezogenen klinischen Fakto-ren/Signaturen/DEGs (differenziell exprimierte Gene) umfasste, sind LRP2 (Low Density Lip-oprotein Receptor-Related Protein 2), PTGER3 (Prostaglandin-E-Rezeptor 3) zusammen mit dem Lymphknotenstatus unabhängige Prognosefaktoren. Unser Projekt untersuchte prognostische molekulare Faktoren bei prämenopausalen HR+/HER2–EBC-Patientinnen, die im Vergleich zu postmenopausalen Patientinnen z.T. ähn-lich und z.T. einzigartig waren. Diese Ergebnisse können bei der personalisierten Behandlung von prämenopausalen Patientinnen weiterhelfen.

Abstract

Premenopausal patients diagnosed with hormone receptor-positive (HR+) / human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) early breast cancer (EBC) often have a poorer prognosis compared to their postmenopausal counterparts. Luminal cancer in premenopausal patients can display unique molecular patterns and experts call for more precise multigene tools to support individualized treatment concepts for these patients. Our project focused on premenopausal patients with HR+/ HER2– EBC and aimed to investigate the molecular prog-nostic factors and facilitate the age-tailored development and interpretation of gene expression tests. In a case-control study, eligible patients treated in the LMU breast center with at least a ten-year follow-up were grouped according to whether they had developed distant metastases or not. Ninety-seven patients could be included in our patient cohort. Nanostring nCounter® tech-nology was used to decipher the gene expression profile of the tumor samples acquired in their primary tumor specimens. Afterwards, bioinformatics analysis was carried out to screen out the significantly dysregulated signatures/genes and examine the prognostic value of the markers in our cohort and online databases. Eighty-five of the 97 tumor samples passed the RNA quality control, and PAM50 subtyping analysis suggested that nearly all (81/85) of the tumors belonged to the luminal subtypes. Interestingly, tumors that had developed metastases showed closer correlation to HER2-Enriched biology. As for signatures, our study indicated the potential of applying ROR (risk of recurrence), PGR (progesterone receptor), and the enrichment of mTORC1 (mammalian tar-get of rapamycin complex 1) signaling as prognostic factors in premenopausal patients. Ex-cept for excavating the established cancer-related signatures, we selected out 22 single genes that were significantly differentially expressed in patients who developed distant metas-tasis, and 19 of the 22 genes were significantly associated with distant metastasis-free sur-vival (DMFS). When we used online databases to confirm the prognostic power of the 19 genes, 15 of them are prognostic. According to the multivariate analysis that included all DMFS-related clinical factors/signatures/DEGs (differentially expressed genes), LRP2 (low density lipoprotein receptor-related protein 2), PTGER3 (prostaglandin E receptor 3) along with node status are the most independent prognostic factors. Our project studied prognostic molecular factors for premenopausal patients with HR+/ HER2– EBC that possess both similarities and uniqueness compared to their relevance in postmeno-pausal patients. These findings could further contribute to the personalized management of premenopausal patients.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Breast cancer, luminal, HER2 negative, molecular tests, precision medicine, premenopausal
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 27. Oktober 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Harbeck, Nadia