An automated classification system for leukocyte morphology in acute myeloid Leukemia

Matek, Christian (2021): An automated classification system for leukocyte morphology in acute myeloid Leukemia. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Diagnosis of hematological malignancies and of acute myeloid leukemia in particular have undergone wide-ranging advances in recent years, driven by an increasingly detailed knowledge of its underlying biological and genetic mechanisms. Nevertheless, cytomorphologic evaluation of samples of peripheral blood and bone marrow is still an integral part of the routine diagnostic workup. Microscopic analysis of these samples has so far defied automation and is still mainly performed by human cytologists manually classifying and counting relevant cell populations. Access to this diagnostic modality is therefore limited by the number and availability of educated cytologists. Furthermore, its results rest on judgments of examiners, which may vary according to their education and experience, rendering rigorous quantification and standardization of the method difficult. In this thesis, an approach to cytomorphologic classification is presented that aims to harness recent advances in computational image classification for leukocyte differentiation using Deep Learning techniques that derive from the domain of Artificial Intelligence. In a first stage of the project, peripheral blood smear samples from both AML patients and controls were scanned using techniques from digital pathology. Experienced cytologists from the Laboratory of Leukemia Diagnostics at the LMU Klinikum annotated the digitized samples according to a scheme of 15 morphological categories derived from standard routine diagnostics. The resulting set of over 18,000 annotated single-cell images is the largest public database of leukocyte morphologies in leukemia available today. In a second step, the compiled dataset was used to develop a neural network that is able to classify leukocytes into the standard morphological scheme. Evaluation of network predictions show that the network performs well at the classification task for most clinically relevant categories, with an error pattern similar to that of human examiners. The network can also be employed to answer two questions of immediate clinical relevance, namely if a given single-cell image shows a blast-like cell, or if it belongs to the set of atypical cells which are not present in peripheral blood smears under physiological conditions. At these questions, the network is found to show similar and slightly better performance compared to the human examiner. These results show the potential of Deep Learning techniques in the field of hematological diagnostics and suggest avenues for their further development as a helpful tool of leukemia diagnostics.

Abstract

In der Diagnostik hämatologischer Erkrankungen wie der akuten myeloischen Leukämie haben sich in den vergangenen Jahren bedeutende Fortschritte ergeben, die vor allem auf einem vertieften Verständnis ihrer biologischen und genetischen Ursachen beruhen. Trotzdem spielt die zytomorphologische Untersuchung von Blut- und Knochenmarkspräparaten nach wie vor eine zentrale Rolle in der diagnostischen Aufarbeitung. Die mikroskopische Begutachtung dieser Präparate konnte bisher nicht automatisiert werden und erfolgt nach wie vor durch menschliche Befunder, die eine manuelle Differentierung und Auszählung relevanter Zelltypen vornehmen. Daher ist der Zugang zu zytomorphologischen Untersuchungen durch die Zahl verfügbarer zytologischer Befunder begrenzt. Darüber hinaus beruht die Beurteilung der Präparate auf der individuellen Einschätzung der Befunder und ist somit von deren Ausbildung und Erfahrung abhängig, was eine standardisierte und quantitative Auswertung der Morphologie zusätzlich erschwert. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein computerbasiertes System zu entwickeln, die die morphologische Differenzierung von Leukozyten unterstützt. Zu diesem Zweck wird auf in den letzten Jahren entwickelte leistungsfähige Algorithmen aus dem Bereich der Künstlichen Intelligenz, insbesondere des sogenannten Tiefen Lernens zurückgegriffen. In einem ersten Schritt des Projekts wurden periphere Blutausstriche von AML-Patienten und Kontrollen mit Methoden der digitalen Pathologie erfasst. Erfahrene Befunder aus dem Labor für Leukämiediagnostik am LMU-Klinikum München annotierten die digitalisierten Präparate und differenzierten sie in ein 15-klassiges, aus der Routinediagnostik stammendes Standardschema. Auf diese Weise wurde mit über 18,000 morphologisch annotierten Leukozyten der aktuell größte öffentlich verfügbare Datensatz relevanter Einzelzellbilder zusammengestellt. In einer zweiten Phase des Projekts wurde dieser Datensatz verwendet, um Algorithmen vom Typ neuronaler Faltungsnetze zur Klassifikation von Einzelzellbilden zu trainieren. Eine Analyse ihrer Vorhersagen zeigt dass diese Netzwerke Einzelzellbilder der meisten Zellklassen sehr erfolgreich differenzieren können. Für falsch klassifizierte Bilder ähnelt ihr Fehlermuster dem menschlicher Befunder. Neben der Klassifikation einzelner Zellen erlauben die Netzwerke auch die Beantwortung gröberer, binärer Fragestellungen, etwa ob eine bestimmte Zelle blastären Charakter hat oder zu den morphologischen Klassen gehört die in einem peripheren Blutausstrich nicht unter physiologischen Bedingungen vorkommen. Bei diesen Fragen zeigen die Netzwerke eine ähnliche und leicht bessere Leistung als der menschliche Befunder. Die Ergebnisse dieser Arbeit illustrieren das Potential von Methoden der künstlichen Intelligenz auf dem Gebiet der Hämatologie und eröffnen Möglichkeiten zu ihrer Weiterentwicklung zu einem praktischen Hilfsmittel der Leukämiediagnostik.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 30. September 2021
• 1. Bericht­erstatter:in: Spiekermann, Karsten