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In vivo behavior of nanoparticles. impact of surface modifications on the spatiotemporal microdistribution of quantum dots
In vivo behavior of nanoparticles. impact of surface modifications on the spatiotemporal microdistribution of quantum dots
In biomedical research, various nanoparticles (NPs) are being developed for clinical applications ranging from diagnostics to therapy, utilizing their unique physicochemical properties as well as their high versatility. For each application it is essential that the NPs efficiently reach their target site in the body, for example, a specific cell type or substructure within an organ. Hence, the aim of this thesis was to study the microdistribution of quantum dots (QDs) in muscle tissue of healthy mice. To investigate the influence of surface modifications on the tissue distribution, QDs with either a polyethylene glycol (PEG) or a carboxyl surface coating were applied. Chapter 2 [Nekolla et al., 2016] demonstrates by means of in vivo real-time fluorescence microscopy, particle tracking, and transmission electron microscopy that the microdistribution of QDs is strongly influenced by their respective surface modification. Locally injected carboxyl QDs preferentially bind to constituents of the extracellular matrix, such as collagen fibers and basement membranes. Furthermore, carboxyl QDs are localized in caveolae of endothelial cells as well as in endothelial junctions, enabling them to translocate into the vessel lumen. In contrast, PEG QDs show little interaction with tissue components, but mainly diffuse in the interstitial space. The data suggest that constituents of the extracellular matrix act as a selective barrier depending on the QD surface modification. Chapter 3 [Rehberg, Nekolla et al., 2016] shows that immune cells play a part in the microdistribution of NPs in the tissue. By intraarterial injection of carboxyl QDs it was demonstrated that perivascular and tissue-resident macrophages are interconnected by microtubule-containing tubular membranous structures, so-called membrane nanotubes (MNTs). Inside these MNTs, carboxyl QDs are exclusively contained in vesicles, which are transported along the microtubules by molecular motors. Taken together, this thesis elucidates the extra-, intra-, and intercellular distribution of QDs at the microscopic tissue scale. The choice of surface modification critically influences the microdistribution, which should be considered for the future design of NPs that are intended for the use in biomedical applications. Furthermore, it is important to keep in mind that the distribution of NPs in the tissue takes place via different routes including the transport via networks of cells interconnected by MNTs., In der biomedizinischen Forschung werden diverse Nanopartikel (NP) für klinische Anwendungen, die von Diagnostik bis Therapie reichen, entwickelt. Dabei werden die einzigartigen physikalisch-chemischen Eigenschaften sowie die große Vielseitigkeit der NP genutzt. Für jede Anwendung ist es essentiell, dass die NP im Körper ihr Ziel erreichen, z.B. einen bestimmten Zelltyp oder eine spezifische Unterstruktur in einem Organ. Daher war das Ziel dieser Dissertation, die Mikrodistribution von Quantenpunkten (quantum dots, QDs) in Muskelgewebe von gesunden Mäusen zu untersuchen. Um den Einfluss der Oberflächenmodifikation auf die Verteilung im Gewebe zu erforschen, wurden QDs mit Polyethylenglycol (PEG)- oder Carboxyl- Oberflächengruppen verwendet. Kapitel 2 [Nekolla et al., 2016] zeigt mit Hilfe von Echtzeit-Fluoreszenzmikroskopie, Partikel-Tracking und Transmissionselektronenmikroskopie, dass die Mikrodistribution von QDs stark von der Oberflächenmodifikation beeinflusst wird. Lokal injizierte Carboxyl-QDs binden an Elemente der Extrazellulärmatrix wie Kollagenfasern und Basalmembranen. Darüberhinaus befinden sich Carboxyl-QDs in endothelialen Caveolae sowie in Zell-Zell-Kontakten zwischen Endothelzellen, was die Translokation in das Gefäßlumen erlaubt. Im Gegensatz dazu tritt nur wenig Interaktion zwischen PEG-QDs und Gewebekomponenten auf, vielmehr diffundieren PEG-QDs hauptsächlich im Interstitium. Die Daten deuten darauf hin, dass Bestandteile der Extrazellulärmatrix je nach QD-Oberflächenmodifikation als selektive Barriere wirken. Kapitel 3 [Rehberg, Nekolla et al., 2016] legt dar, dass Immunzellen einen Anteil an der Mikrodistribution von NP im Gewebe haben. Mithilfe von intraarterieller Injektion von Carboxyl-QDs wurde gezeigt, dass perivaskuläre und gewebsständige Makrophagen durch röhrenförmige Membranstrukturen, sog. membrane nanotubes (MNTs), die Mikrotubuli enthalten, verbunden sind. Carboxyl-QDs befinden sich in den MNTs ausschließlich in Vesikeln, die mit Hilfe von molekularen Motoren entlang der Mikrotubuli transportiert werden. Zusammengefasst erläutert diese Dissertation die extra-, intra- und interzelluläre Verteilung von QDs auf der mikroskopischen Gewebeebene. Die Wahl der Oberflächenmodifikation hat einen entscheidenden Einfluss auf die Mikrodistribution. Dies sollte für die zukünftige Entwicklung von NP für biomedizinische Anwendungen bedacht werden. Darüberhinaus ist es wichtig zu berücksichtigen, dass NP im Gewebe auf unterschiedliche Art und Weise verteilt werden. Dazu zählt auch der Transport in Netzwerken von Zellen, die durch MNTs verbunden sind.
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Nekolla, Anna Katharina
2016
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Nekolla, Anna Katharina (2016): In vivo behavior of nanoparticles: impact of surface modifications on the spatiotemporal microdistribution of quantum dots. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

In biomedical research, various nanoparticles (NPs) are being developed for clinical applications ranging from diagnostics to therapy, utilizing their unique physicochemical properties as well as their high versatility. For each application it is essential that the NPs efficiently reach their target site in the body, for example, a specific cell type or substructure within an organ. Hence, the aim of this thesis was to study the microdistribution of quantum dots (QDs) in muscle tissue of healthy mice. To investigate the influence of surface modifications on the tissue distribution, QDs with either a polyethylene glycol (PEG) or a carboxyl surface coating were applied. Chapter 2 [Nekolla et al., 2016] demonstrates by means of in vivo real-time fluorescence microscopy, particle tracking, and transmission electron microscopy that the microdistribution of QDs is strongly influenced by their respective surface modification. Locally injected carboxyl QDs preferentially bind to constituents of the extracellular matrix, such as collagen fibers and basement membranes. Furthermore, carboxyl QDs are localized in caveolae of endothelial cells as well as in endothelial junctions, enabling them to translocate into the vessel lumen. In contrast, PEG QDs show little interaction with tissue components, but mainly diffuse in the interstitial space. The data suggest that constituents of the extracellular matrix act as a selective barrier depending on the QD surface modification. Chapter 3 [Rehberg, Nekolla et al., 2016] shows that immune cells play a part in the microdistribution of NPs in the tissue. By intraarterial injection of carboxyl QDs it was demonstrated that perivascular and tissue-resident macrophages are interconnected by microtubule-containing tubular membranous structures, so-called membrane nanotubes (MNTs). Inside these MNTs, carboxyl QDs are exclusively contained in vesicles, which are transported along the microtubules by molecular motors. Taken together, this thesis elucidates the extra-, intra-, and intercellular distribution of QDs at the microscopic tissue scale. The choice of surface modification critically influences the microdistribution, which should be considered for the future design of NPs that are intended for the use in biomedical applications. Furthermore, it is important to keep in mind that the distribution of NPs in the tissue takes place via different routes including the transport via networks of cells interconnected by MNTs.

Abstract

In der biomedizinischen Forschung werden diverse Nanopartikel (NP) für klinische Anwendungen, die von Diagnostik bis Therapie reichen, entwickelt. Dabei werden die einzigartigen physikalisch-chemischen Eigenschaften sowie die große Vielseitigkeit der NP genutzt. Für jede Anwendung ist es essentiell, dass die NP im Körper ihr Ziel erreichen, z.B. einen bestimmten Zelltyp oder eine spezifische Unterstruktur in einem Organ. Daher war das Ziel dieser Dissertation, die Mikrodistribution von Quantenpunkten (quantum dots, QDs) in Muskelgewebe von gesunden Mäusen zu untersuchen. Um den Einfluss der Oberflächenmodifikation auf die Verteilung im Gewebe zu erforschen, wurden QDs mit Polyethylenglycol (PEG)- oder Carboxyl- Oberflächengruppen verwendet. Kapitel 2 [Nekolla et al., 2016] zeigt mit Hilfe von Echtzeit-Fluoreszenzmikroskopie, Partikel-Tracking und Transmissionselektronenmikroskopie, dass die Mikrodistribution von QDs stark von der Oberflächenmodifikation beeinflusst wird. Lokal injizierte Carboxyl-QDs binden an Elemente der Extrazellulärmatrix wie Kollagenfasern und Basalmembranen. Darüberhinaus befinden sich Carboxyl-QDs in endothelialen Caveolae sowie in Zell-Zell-Kontakten zwischen Endothelzellen, was die Translokation in das Gefäßlumen erlaubt. Im Gegensatz dazu tritt nur wenig Interaktion zwischen PEG-QDs und Gewebekomponenten auf, vielmehr diffundieren PEG-QDs hauptsächlich im Interstitium. Die Daten deuten darauf hin, dass Bestandteile der Extrazellulärmatrix je nach QD-Oberflächenmodifikation als selektive Barriere wirken. Kapitel 3 [Rehberg, Nekolla et al., 2016] legt dar, dass Immunzellen einen Anteil an der Mikrodistribution von NP im Gewebe haben. Mithilfe von intraarterieller Injektion von Carboxyl-QDs wurde gezeigt, dass perivaskuläre und gewebsständige Makrophagen durch röhrenförmige Membranstrukturen, sog. membrane nanotubes (MNTs), die Mikrotubuli enthalten, verbunden sind. Carboxyl-QDs befinden sich in den MNTs ausschließlich in Vesikeln, die mit Hilfe von molekularen Motoren entlang der Mikrotubuli transportiert werden. Zusammengefasst erläutert diese Dissertation die extra-, intra- und interzelluläre Verteilung von QDs auf der mikroskopischen Gewebeebene. Die Wahl der Oberflächenmodifikation hat einen entscheidenden Einfluss auf die Mikrodistribution. Dies sollte für die zukünftige Entwicklung von NP für biomedizinische Anwendungen bedacht werden. Darüberhinaus ist es wichtig zu berücksichtigen, dass NP im Gewebe auf unterschiedliche Art und Weise verteilt werden. Dazu zählt auch der Transport in Netzwerken von Zellen, die durch MNTs verbunden sind.