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Yu, Zhonghao (2013): Metabolomics analyses to better understand complex phenotypes. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

In dieser Doktorarbeit werden drei Metabolomics-Studien der KORA Kohorte behandelt. Das Ziel dieser Doktorarbeit war, ein besseres Verständnis der Rolle des Metabolismus von komplexen Phänotypen anhand von Unterschieden im Blutbild, des Geschlechts und anhand von Veränderungen des Metabolitenprofils bei multifaktoriellen Krankheiten wie Typ 2 Diabetes mellitus zu erhalten. Um Artefakte auszuschließen wurden strikte Qualitätskontrollen aller gemessenen Metaboliten durchgeführt. Durch die Analyse von Blutplasma und -serum von 377 Personen konnten wir zeigen, dass die Konzentrationen der Metaboliten in Blutplasma und -serum stark korrelieren und darüber hinaus eine hohe Reproduktionsrate zeigen, bei der Blutplasma besser abschneidet. Im Gegensatz dazu zeigt das Blutserum höhere Metabolitenkonzentrationen und könnte deswegen besser für den Nachweis von Konzentrationsunterschieden geeignet sein. Ein weiteres Ergebnis dieser Doktorarbeit war der Nachweis von signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschieden der Konzentrationen von 102 der ausgewerteten 131 Metaboliten. Dabei wurden die Daten von mehr als 3300 Personen der KORA Kohorte verwendet und die Analysen einer konservativen Bonferroni-Korrektur unterzogen. Darüber hinaus identifizierten wir potentielle Biomarker für Prä-Diabetes durch die Analyse von 140 Metaboliten in nüchtern abgegebenen Blutseren von 4297 Personen der KORA Kohorte. Wir konnten zeigen, dass Personen mit gestörter Glukosetoleranz (IGT) signifikant unterschiedliche Konzentrationen von drei Metaboliten (Glycin, lysoPhosphatidylcholine (LPC) 18:2 und acetylcarnitine) im Vergleich zu gesunden Personen aufweisen. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass geringere Konzentrationen der Metaboliten Glycin und LPC bei Probanden mit Typ 2 Diabetes oder IGT vorhanden sind. Die in dieser Studie identifizierten Metaboliten sind biologisch unabhängig von zuvor entdeckten Diabetes Risikofaktoren. Durch weitere Analysen und die Einbeziehung systembiologischer Ansätze entdeckten wir sieben Diabetesrisiko Susseptibilitätsgene, welche durch Expressionsdaten bestätigt wurden. Metabolomics welches auf der Analyse von Stoffwechselzwischen- und Endprodukten basiert, ist eine wertvolle Methode besonders in der biomedizinischen Forschung, um Krankheitsmechanismen aufzuklären. Nachdem angemessene Qualitätskontrollen etabliert und der Einfluss von komplexen Störfaktoren (z.B. das Geschlecht) aufgeklärt wurden, konnte der Zusammenhang zwischen Krankheit und Metabolismus weiter an Klarheit gewinnen. Die Entdeckungen in unserer T2D Studie zeigen, dass die Analyse von Konzentrationsprofilen helfen kann neue Krankheitsrisikomarker genauso wie neue Wirkungspfade zu identifizieren, die möglicherweise das Ziel zur Heilung einer Krankheit sein könnten.