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Albrecht, Eva (2014): Genetic and metabolic components in the regulation of serum urate levels in humans. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Uric acid is the final breakdown product of purine metabolism in humans and present in the blood as urate. Elevated serum urate levels can cause gout, a painful inflammatory arthritis, and are implicated in a number of common diseases such as cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes. The regulation of serum urate levels is assumed to result from a complex interplay between genetic, environmental, and lifestyle factors. The underlying functional biological processes are still not completely understood. The present thesis aimed to identify genetic and metabolic factors in the regulation of serum urate levels. Therefore, two different hypothesis-free approaches were applied. First, two genome-wide association studies were performed in order to identify genetic loci that are involved in the regulation of serum urate levels within the framework of two huge international consortia. The impact of identified genetic loci was compared between different ancestries. Second, a metabolic network analysis within a population-based study was performed aiming to describe the metabolic vicinity of serum urate. By combining data of approximately 28,000 individuals in a genome-wide association study, nine genetic loci were identified to be involved in the regulation of serum urate levels. The increase of the sample size to a total of approximately 140,000 individuals within a world-wide consortium, combined with a systematic protein-protein interaction network approach, raised the number of detected genetic loci to 28. Although serum urate shows distinct sex differences, an investigation of the X chromosome did not provide additional findings. Whereas the first identified genes were predominantly involved in urate transport, none of the later identified genes are obviously involved in its transport but underline the importance of the metabolic control of its production and excretion. A comparison between results from different ancestries showed that several of the loci found in Europeans do also play a role in non-Europeans. However, results from one ancestry cannot directly be transferred to other ancestries as the genetic architecture at certain loci can vary between ancestries. In the metabolite network analysis, serum urate was not only connected to the well-known purine metabolism, but also to a group of essential amino acids and a group of several steroids. Furthermore, association with uricostatic medication intake was not only connected to purine metabolism but seen for nine metabolites within the network. The findings highlight pathways that are important in the regulation of serum urate and suggest that amino acids as well as steroid hormones play a role in its regulation. The results of both approaches help to better understand the complexity of serum urate regulation in humans, and may help to advance drug development for the treatment and prevention of hyperuricemia and gout.

Abstract

Harnsäure ist im menschlichen Stoffwechsel das Endprodukt aus dem Abbau von Purinen. Ein erhöhter Harnsäurespiegel kann zu Gicht, einer schmerzhaften Gelenksentzündung, führen und spielt bei einer Vielzahl häufiger Erkrankungen, wie zum Beispiel kardiovaskulären Erkrankungen, dem metabolischen Syndrom und Typ 2 Diabetes eine Rolle. Man geht davon aus, dass der Harnsäurespiegel in einem komplexen Zusammenspiel von genetischen Komponenten, Umwelteinflüssen und Lebensstil reguliert wird. Die zugrundeliegenden biologischen Prozesse sind jedoch bisher nicht vollständig bekannt. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, sowohl genetische Faktoren als auch Stoffwechselkomponenten zu identifizieren, die Einfluss auf die Regulation des Harnsäurespiegels haben. Dazu wurden zwei hypothesenfreie Ansätze gewählt. Zum einen wurden in großen internationalen Konsortien zwei genomweite Assoziationsstudien durchgeführt, um genetische Einflussfaktoren auf die Regulation des Harnsäurespiegels zu finden. Der Einfluss der identifizierten Regionen wurde daraufhin zwischen verschiedenen Ethnizitäten verglichen. Des Weiteren wurden in einer Netzwerkanalyse in einer populationsbasierten Studie metabolische Einflussfaktoren untersucht. In der ersten genomweiten Assoziationsstudie konnten mit einer Datengrundlage von mehr als 28 000 Individuen neun genetische Regionen mit Einfluss auf die Regulation des Harnsäurespiegels identifiziert werden. Durch eine Erhöhung der Fallzahl auf insgesamt etwa 140 000 innerhalb einer weltweiten Kooperation in Kombination mit einem systematischen Netzwerkansatz basierend auf Protein-Protein-Interaktionen, konnte die Zahl der identifizierten genetischen Regionen auf 28 erhöht werden. Trotz großer Geschlechtsunterschiede im Harnsäurespiegel führte eine Analyse des X-Chromosoms zu keinen zusätzlichen Erkenntnissen. Während die anfangs gefundenen Gene hauptsächlich am Transport der Harnsäure beteiligt sind, kann keines der später gefundenen Gene mit deren Transport in Verbindung gebracht werden; vielmehr deuten diese auf Stoffwechselkomponenten die bei deren Bildung und Ausscheidung eine Rolle zu spielen scheinen. Ein Vergleich der Ergebnisse zwischen Populationen unterschiedlicher Herkunft zeigt, dass Ergebnisse für Europäer häufig auch in anderen Populationen Gültigkeit besitzen, allerdings aufgrund unterschiedlicher genetischer Architektur nicht unbedingt direkt übertragen werden können. In der Metabolitennetzwerkanalyse wurde die Harnsäure nicht nur mit dem Purinstoffwechsel verknüpft, sondern auch mit verschiedenen Aminosäuren und Steroiden. Auch die Wirkung von harnsäuresenkenden Medikamenten war nicht auf die Purine beschränkt, sondern zeigte Auswirkung auf neun Metaboliten im Netzwerk. Die Ergebnisse zeigen Zusammenhänge in der Regulation des Harnsäurespiegels und legen nahe, dass sowohl Aminosäuren als auch Steroide eine Rolle spielen. Die Ergebnisse beider Ansätze helfen, die komplexen Mechanismen in der Regulation der Harnsäure im Menschen besser zu verstehen und werden möglicherweise in der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung und Prävention von Gicht Anwendung finden.