Elektrophysiologische Untersuchungen zur Funktion des Amyloid Precursor Proteins an der Synapse

Bauer, Thomas (2008): Elektrophysiologische Untersuchungen zur Funktion des Amyloid Precursor Proteins an der Synapse. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Im Rahmen der immer älter werdenden Weltbevölkerung nimmt die medizinische, aber auch die sozioökonomische Bedeutung degenerativer Erkrankungen, zu denen auch der Morbus Alzheimer gezählt wird stetig zu. Die Tatsache dass das Amyloid-Precursor-Protein (APP) mit seinen proteolytischen Abbauprodukten wie dem Aβ in der Pathogenese dieser Erkrankung eine zentrale Rolle spielt ist unbestritten und wurde in zahlreichen Studien gezeigt. Jedoch ist die eigentliche physiologische Funktion dieses Proteins, welches in Neuronen hauptsächlich im Bereich der Synapsen lokalisiert ist, weiterhin noch äußerst unklar. Die zumindest teilweise Klärung dieser grundlegenden Frage ist die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit. Hierzu wurden elektrophysiologische Messungen an hippocampalen Neuronen autaptischer Primärzellkulturen durchgeführt. Es zeigt sich, dass hippocampale Neurone von Mäusen die kein APP produzieren (APP-knockout) nicht nur erhöhte Amplituden AP-evozierter EPSCs aufweisen, sondern auch dass die Leerung ihres präsynaptischen Vesikelpools durch repetitive Stimulation verringert ist. Durch Versuche, die den Readily Releaseable Vesikelpool durch osmotische Stimulation vollständig leeren, konnte weiterhin gezeigt werden, dass die absolute Transmittermenge dieses Pools bei den APP-knockout Zellen signifikant erhöht ist. Zusätzlich ergaben Auswertungen spontaner Aktivität dieser Zellen eine gleich bleibende Amplitude und eine signifikant erhöhte Frequenz der sog. miniature EPSCs. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass der Verlust von APP in hippocampalen Neuronen, zu einer Vergrößerung des präsynaptische Vesikelpools, am ehesten durch eine erhöhte Anzahl funktioneller Synapsen führt. Dies bestätigen auch, über diese Arbeit hinausgehende morphometrische Daten, die einen Anstieg der Synapsendichte in kultivierten Neuronen der APP-knockout Maus zeigen. In Zusammenschau mit andereren Studien liegen die vorliegenden Ergebnisse den Schluss nahe, dass APP vermutlich über sein proteolytisches Spaltprodukt Aß die synaptische Übertragung moduliert.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Subjects: 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine; 600 Technology, Medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 31. January 2008
• 1. Referee: Herms, Jochen
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 12525