Die Rolle von Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) bei der malignen Transformation

Schlander, Corinna (2007): Die Rolle von Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) bei der malignen Transformation. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Um die Funktion von MIF als Tautomerase auf genetischer Basis zu analysieren, untersuchten wir die MIFpg Maus, welche durch Punktmutation von Prolin1 zu Glycin einen Komplettverlust der enzymatischen Aktivität von MIF aufweist. Der Phänotyp der MIF-Defizienz in Fibroblasten besteht in verstärkter Kontaktinhibition, einem Defekt bei der malignen Transformation. Um die These über MIF als Enzym zu testen, untersuchten wir Fibroblasten von P1G-mutanten Mäusen. Laut unseren in vivo Analysen besitzen mutierte MIFpg-MEFs keine enzymatische Aktivität mehr. Die MIFpg-Maus, welche ein Mutation des Prolin1 aufweist, jener Aminosäure, welche als katalytische Basis der Isomeraseaktivität gilt, zeigte, dass MIFpg-Fibroblasten zwar einen Verlust der enzymatischen Aktivität als Isomerase, jedoch keine Defekte in der Ras-vermittelten Transformation aufwiesen. Daraus folgernd beruht die biologische Aktivität von MIF nicht auf dessen Isomeraseaktivität. Die p53-/- Mäuse entwickelten früh Tumore, meist Lymphome und Osteosarkome, mit einer daraus resultierenden frühen Letalität der adulten Maus. Die meisten Effekte von MIF scheinen durch p53 vermittelt zu werden, denn in Mäusen, welche sowohl für MIF als auch für p53 defizient sind, verschwindet der in MIFko-Mäusen beobachtete Phänotyp der verzögerten Tumorentstehung. Auch der in unseren Experimenten fehlende Unterschied in der Überlebenszeit von DKO im Vergleich zu p53-/- MIFflox/flox Mäusen, unterstützt die Annahme, dass die meisten Effekte von MIF in der Tumorgenese in vivo über p53 stattfinden. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die tumorregulierende Aktivität von MIF im Wesentlichen über Regulation der p53-Aktivität durch MIF auf dem C57Bl/6 Hintergrund erklärt ist. Zudem zeigen wir, dass diese Aktivität nicht durch die enzymatische Aktivität von MIF als Tautomerase erklärt ist.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: MIF, Maligne Transformation, Tumorpromotor,
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 12. Juli 2007
• 1. Bericht­erstatter:in: Hallek, Michael