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Veränderungen der Verordnungen von Antidepressiva durch niedergelassene Haus- und Fachärzte im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“
Veränderungen der Verordnungen von Antidepressiva durch niedergelassene Haus- und Fachärzte im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“
Einleitung Während der letzten Jahre wurde in mehreren Studien zunehmend auf die große Bedeutung depressiver Erkrankungen aufmerksam gemacht. Nach wie vor existieren erhebliche Defizite bei der Diagnostik, Behandlung und Erforschung der depressiven Erkrankungen zugrunde liegenden Mechanismen, die der Thematik in Verbindung mit der hohen Prävalenz depressiver Erkrankungen eine besondere gesundheitspolitische Bedeutung verleihen. Obwohl seit längerem gut untersuchte und bewährte pharmakologische und psychotherapeutische Behandlungsverfahren vorliegen, erhalten nur etwa 10% der Betroffenen eine effektive Therapie. Auch bei politischen Entscheidungsträgern ist während der letzten Jahre eine steigende Bereitschaft zu erkennen, sich mit der zunehmenden Bedeutung psychischer und insbesondere depressiver Erkrankungen auseinanderzusetzen. In Deutschland spiegelt sich dies zum Beispiel in der Einrichtung des seit 1999 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Kompetenznetzes „Depression, Suizidalität“ wider, in dessen Rahmen mehr als 20 Einzelstudien initiiert und durchgeführt wurden, die sich mit unterschiedlichen Fragestellungen der sich überlappenden Themengebiete „Depression“ und „Suizidalität“ befassen. Zahlreiche Projekte in unterschiedlichen Ländern haben sich in den vergangenen Jahren eine Verbesserung der Versorgung depressiver Menschen zum Ziel gesetzt. Die Ansätze reichen dabei von einfachen Fortbildungsinitiativen für Ärzte bis zu komplexen Interventionsprogrammen, die unterschiedliche Zielgruppen parallel adressiert haben. Antidepressiva kommt (neben psychotherapeutischen Verfahren) bei der Behandlung depressiver Erkrankungen eine Schlüsselrolle zu. Die Optimierung der Verordnungen von Antidepressiva stellt daher insbesondere vor dem Hintergrund der bekannten Versorgungsdefizite ein wichtiges (Teil-)Ziel vieler dieser Projekte dar. Fragestellung und Methodik Eingebettet in das Kompetenznetz „Depression, Suizidalität“ wurde in den Jahren 2001 und 2002 das „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ als weltweit einmaliges Modellprojekt in Nürnberg durchgeführt. Aufbauend auf den Erfahrungen der schwedischen „Gotland-Studie“ und der englischen „Defeat Depression Campaign“, wurden in dieser Studie Interventionen auf vier parallelen Ebenen durchgeführt. Im Zentrum stand dabei eine Optimierung der Diagnose und Therapie in der Primärversorgung. Dazu wurden für die Nürnberger Hausärzte fachärztlich moderierte Schulungen durchgeführt und zahlreiche Informationsmaterialien an diese Ärzte ausgehändigt (Lehr- und Informationsvideos, Screening-Instrument). Daneben fand eine umfangreiche Informationskampagne statt (Plakate, Vorträge, Informationsflyer, Kinospot etc.), die von einer umfangreichen Berichterstattung in den Medien flankiert wurde. Darüber hinaus wurde mit zahlreichen Berufsgruppen kooperiert, die sekundär in die Versorgung depressiver Menschen eingebunden sind (z.B. Pastoren, Lehrer, Altenpflegekräfte, Mitarbeiter von Beratungsstellen etc.). Im Rahmen von Angeboten für Betroffene wurde eine Telefonhotline geschaltet, über die im Falle einer akuten Krise schnell Unterstützung erreichbar war. Schließlich wurden mehrere Selbsthilfegruppen initiiert und unterstützt. Neben dem Hauptoutcome-Kriterium der Studie (Reduktion der Zahl suizidaler Handlungen) und anderen sekundären Evaluationskriterien (Analyse der Berichterstattung in den Medien, Änderung von Wissen und Einstellungen in der Allgemeinbevölkerung), stellten Veränderungen der durch die Nürnberger Ärzte verordneten Mengen an Antidepressiva und anderen ausgewählten Psychopharmaka ein wichtiges Evaluationskriterium des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ dar. Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung der verordneten Mengen von Antidepressiva und anderer Medikamentengruppen in Nürnberg im Interventionszeitraum (2001/2002) im Vergleich zum Baselinejahr (2000) und einer Vergleichsregion (Restbayern) für verschiedene Arztgruppen. Ergänzend werden auch die Entwicklungen im ersten follow-up Jahr (2003) dargestellt. Grundlage für diese Analysen sind Abrechnungsdaten der bayerischen AOK, die von etwa 11.000 niedergelassen Ärzten in Bayern stammen. Die Haupthypothesen zielen auf die Klärung der Frage ab, ob das „Nürnberger Bündnis gegen Depressionen“ zu einer Zunahme der Verschreibung von Antidepressiva durch niedergelassene Haus- und Fachärzte in Nürnberg geführt hat, die stärker ausfällt als im Rest Bayerns. Ergänzende explorative Hypothesen widmen sich möglichen Veränderungen bei den Verordnungen ausgewählter anderer Medikamentengruppen wie Fluspirilen (z.B. „Imap“), Opipramol (z.B. „Insidon“) und Benzodiazepinen sowie der Analyse des Verordnungsverhaltens der Teilnehmer der im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ durchgeführten Schulungen. Ergebnisse Der Vergleich der Entwicklungen für alle Antidepressiva und die Gesamtgruppe der niedergelassenen Ärzte ergibt für den Interventionszeitraum einen signifikanten Unterschied zwischen Nürnberg und Restbayern (p<0,01). Dieses Ergebnis belegt, dass es im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ offensichtlich auch auf Ebene der Verordnungsdaten niedergelassener Ärzte gelungen ist, einen Nachweis für die Wirksamkeit des Ansatzes zu erbringen. Die getrennte Analyse für das erste (2001) und zweite (2002) Interventionsjahr ergab, dass der globale Gesamtunterschied allerdings ausschließlich auf einem signifikant stärkeren Anstieg der verordneten Mengen von Antidepressiva in Nürnberg (+15%) im Vergleich zum Baselinejahr (2000) und der Vergleichsregion (+8%) nach dem ersten Interventionsjahr (2001) beruht (p<0,02). Nach dem zweiten Interventionsjahr waren keine globalen Unterschiede zwischen den Regionen mehr zu beobachten. Differenziert man die Betrachtung nach einzelnen ärztlichen Fach- und Antidepressivagruppen, werden unterschiedliche Entwicklungen deutlich: So waren bei den niedergelassenen Nürnberger Fachärzten (Psychiater, Nervenärzte) sowohl nach dem ersten (2001) als auch zweiten (2002) Interventionsjahr signifikant größere Zuwächse der verordneten Mengen an Antidepressiva als bei ihren Kollegen im übrigen Bayern zu beobachten (p<0,01). Dieser Unterschied beruht vor allem auf größeren Zuwächsen der verordneten Mengen an SSRI und TZA. Für die große Gruppe der Allgemeinmediziner/Internisten ließen sich vergleichbare Unterschiede nicht nachweisen. Keine Unterschiede zwischen den Regionen haben sich für die verordneten Mengen anderer (neuerer) Antidepressiva (wie Mirtazapin, Reboxetin und Venlafaxin) und von Johanniskrautpräparaten (die in beiden Regionen zurückgehen) ergeben. Ergänzend zu den geschilderten Veränderungen bei den Antidepressiva konnten für die Nürnberger Fachärzte im gesamten Interventionszeitraum signifikant größere Zuwächse der verordneten Mengen an Fluspirilen beobachtet werden, die im Gegensatz zu den rückläufigen Entwicklungen bei den Nervenärzten in Restbayern standen (p<0,001). Für Opipramol konnten im Verlauf der Intervention keine Unterschiede zwischen den Regionen nachgewiesen werden. Die Entwicklung der verordneten Mengen an Benzodiazepinen unterschied sich zwischen Nürnberg und Restbayern signifikant voneinander (p<0,01). Nachdem in beiden Regionen nach dem ersten Interventionsjahr (2001) zunächst keine Unterschiede zu beobachten waren, gingen die Verordnungsmengen in Nürnberg nach dem zweiten Interventionsjahr zurück, während in Restbayern weiterhin keine Veränderungen im Vergleich zur Baseline zu beobachten waren. Dieser Rückgang trat vor allem bei den Nürnberger Allgemeinmedizinern/Internisten auf, während es bei den Nürnberger Fachärzten in beiden Interventionsjahren zu Anstiegen der Verordnungsmengen kam. Die Vermutung, dass die Teilnehmer der im Rahmen des „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ angebotenen Schulungen größere Zuwächse bei den Verordnungsmengen von Antidepressiva aufwiesen als der Rest der Nürnberger Hausärzte, konnte nicht bestätigt werden. Allerdings ließ sich zeigen, dass die Schulungsteilnehmer bereits im Baselinejahr mehr (v.a. chemische) Antidepressiva und weniger Benzodiazepine verordneten als die Vergleichsgruppe der nicht geschulten Nürnberger Hausärzte. Diskussion Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ gelungen ist, eine erhöhte Behandlungsnachfrage zu erreichen, die vor allem bei den Fachärzten (Psychiater und Nervenärzte) aufgetreten ist. Dies spiegelt sich in den Zuwächsen der Verordnungsmengen von TZA, SSRI, Fluspirilen und Benzodiazepinen durch diese Arztgruppe während des gesamten Interventionsprogramms wider, die größer waren als bei der Vergleichsgruppe im übrigen Bayern. Bei den Allgemeinmedizinern/Internisten konnten keine Veränderungen beobachtet werden, die sich von den Entwicklungen der Hausärzte in Restbayern unterschieden. Dies beruht möglicherweise auch auf eingeschränkten Spielräumen durch Budgetierungen des Arzneimittelbudgets der Hausärzte. Die Tatsache, dass durch die Nürnberger Fachärzte auch mehr Fluspirilen und Benzodiazepine verordnet wurden, könnte darauf beruhen, dass das Programm nicht nur spezifisch depressive Patienten angesprochen hat, sondern auch viele Betroffene mit anderen psychischen Problemen motiviert hat, sich direkt an Fachärzte zu wenden. In vielen anderen Studien wurde insbesondere versucht, die hausärztliche Arbeitsweise direkt (und meistens ausschließlich) mit Trainings und Fortbildungsprogrammen zu verändern. Mehrheitlich konnten mit diesen isolierten Ansätzen keine nachhaltigen Effekte erzielt werden. Im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ besteht aufgrund der beobachteten Veränderungen insbesondere bei den Fachärzten die Vermutung, dass es durch das Interventionsprogramm gelungen ist, bei zahlreichen Betroffenen vor allem durch eine breite Öffentlichkeitsarbeit und die Einbeziehung weiterer Berufsgruppen (Multiplikatorenansatz) die Bereitschaft zur direkten Kontaktaufnahme mit Fachärzten bei Vorliegen möglicher Krankheitszeichen zu erhöhen. Ein eindeutiger Effekt der im Rahmen des Projektes durchgeführten Fortbildungen für die Hausärzte lässt sich auf Ebene der Verordnungsdaten nicht erkennen. Aufgrund der Limitationen der vorliegenden Daten kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass nach der Schulungsteilnahme durch die Teilnehmer zwar keine größeren Mengen verordnet wurden, aber zielgenauer und in besserer Übereinstimmung mit Leitlinien behandelt wurde. Es bestätigt sich der Eindruck, dass das Fortbildungsangebot vor allem von Ärzten genutzt wurde, die im Vergleich zu den übrigen Hausärzten bereits vor der Schulungsteilnahme häufiger eine antidepressive Medikation verordnet haben.
Depression, Kompetenznetz, Antidepressiva, Hausarzt, Psychopharmaka
Pfeiffer-Gerschel, Tim
2007
Deutsch
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Pfeiffer-Gerschel, Tim (2007): Veränderungen der Verordnungen von Antidepressiva durch niedergelassene Haus- und Fachärzte im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Einleitung Während der letzten Jahre wurde in mehreren Studien zunehmend auf die große Bedeutung depressiver Erkrankungen aufmerksam gemacht. Nach wie vor existieren erhebliche Defizite bei der Diagnostik, Behandlung und Erforschung der depressiven Erkrankungen zugrunde liegenden Mechanismen, die der Thematik in Verbindung mit der hohen Prävalenz depressiver Erkrankungen eine besondere gesundheitspolitische Bedeutung verleihen. Obwohl seit längerem gut untersuchte und bewährte pharmakologische und psychotherapeutische Behandlungsverfahren vorliegen, erhalten nur etwa 10% der Betroffenen eine effektive Therapie. Auch bei politischen Entscheidungsträgern ist während der letzten Jahre eine steigende Bereitschaft zu erkennen, sich mit der zunehmenden Bedeutung psychischer und insbesondere depressiver Erkrankungen auseinanderzusetzen. In Deutschland spiegelt sich dies zum Beispiel in der Einrichtung des seit 1999 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Kompetenznetzes „Depression, Suizidalität“ wider, in dessen Rahmen mehr als 20 Einzelstudien initiiert und durchgeführt wurden, die sich mit unterschiedlichen Fragestellungen der sich überlappenden Themengebiete „Depression“ und „Suizidalität“ befassen. Zahlreiche Projekte in unterschiedlichen Ländern haben sich in den vergangenen Jahren eine Verbesserung der Versorgung depressiver Menschen zum Ziel gesetzt. Die Ansätze reichen dabei von einfachen Fortbildungsinitiativen für Ärzte bis zu komplexen Interventionsprogrammen, die unterschiedliche Zielgruppen parallel adressiert haben. Antidepressiva kommt (neben psychotherapeutischen Verfahren) bei der Behandlung depressiver Erkrankungen eine Schlüsselrolle zu. Die Optimierung der Verordnungen von Antidepressiva stellt daher insbesondere vor dem Hintergrund der bekannten Versorgungsdefizite ein wichtiges (Teil-)Ziel vieler dieser Projekte dar. Fragestellung und Methodik Eingebettet in das Kompetenznetz „Depression, Suizidalität“ wurde in den Jahren 2001 und 2002 das „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ als weltweit einmaliges Modellprojekt in Nürnberg durchgeführt. Aufbauend auf den Erfahrungen der schwedischen „Gotland-Studie“ und der englischen „Defeat Depression Campaign“, wurden in dieser Studie Interventionen auf vier parallelen Ebenen durchgeführt. Im Zentrum stand dabei eine Optimierung der Diagnose und Therapie in der Primärversorgung. Dazu wurden für die Nürnberger Hausärzte fachärztlich moderierte Schulungen durchgeführt und zahlreiche Informationsmaterialien an diese Ärzte ausgehändigt (Lehr- und Informationsvideos, Screening-Instrument). Daneben fand eine umfangreiche Informationskampagne statt (Plakate, Vorträge, Informationsflyer, Kinospot etc.), die von einer umfangreichen Berichterstattung in den Medien flankiert wurde. Darüber hinaus wurde mit zahlreichen Berufsgruppen kooperiert, die sekundär in die Versorgung depressiver Menschen eingebunden sind (z.B. Pastoren, Lehrer, Altenpflegekräfte, Mitarbeiter von Beratungsstellen etc.). Im Rahmen von Angeboten für Betroffene wurde eine Telefonhotline geschaltet, über die im Falle einer akuten Krise schnell Unterstützung erreichbar war. Schließlich wurden mehrere Selbsthilfegruppen initiiert und unterstützt. Neben dem Hauptoutcome-Kriterium der Studie (Reduktion der Zahl suizidaler Handlungen) und anderen sekundären Evaluationskriterien (Analyse der Berichterstattung in den Medien, Änderung von Wissen und Einstellungen in der Allgemeinbevölkerung), stellten Veränderungen der durch die Nürnberger Ärzte verordneten Mengen an Antidepressiva und anderen ausgewählten Psychopharmaka ein wichtiges Evaluationskriterium des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ dar. Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung der verordneten Mengen von Antidepressiva und anderer Medikamentengruppen in Nürnberg im Interventionszeitraum (2001/2002) im Vergleich zum Baselinejahr (2000) und einer Vergleichsregion (Restbayern) für verschiedene Arztgruppen. Ergänzend werden auch die Entwicklungen im ersten follow-up Jahr (2003) dargestellt. Grundlage für diese Analysen sind Abrechnungsdaten der bayerischen AOK, die von etwa 11.000 niedergelassen Ärzten in Bayern stammen. Die Haupthypothesen zielen auf die Klärung der Frage ab, ob das „Nürnberger Bündnis gegen Depressionen“ zu einer Zunahme der Verschreibung von Antidepressiva durch niedergelassene Haus- und Fachärzte in Nürnberg geführt hat, die stärker ausfällt als im Rest Bayerns. Ergänzende explorative Hypothesen widmen sich möglichen Veränderungen bei den Verordnungen ausgewählter anderer Medikamentengruppen wie Fluspirilen (z.B. „Imap“), Opipramol (z.B. „Insidon“) und Benzodiazepinen sowie der Analyse des Verordnungsverhaltens der Teilnehmer der im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ durchgeführten Schulungen. Ergebnisse Der Vergleich der Entwicklungen für alle Antidepressiva und die Gesamtgruppe der niedergelassenen Ärzte ergibt für den Interventionszeitraum einen signifikanten Unterschied zwischen Nürnberg und Restbayern (p<0,01). Dieses Ergebnis belegt, dass es im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ offensichtlich auch auf Ebene der Verordnungsdaten niedergelassener Ärzte gelungen ist, einen Nachweis für die Wirksamkeit des Ansatzes zu erbringen. Die getrennte Analyse für das erste (2001) und zweite (2002) Interventionsjahr ergab, dass der globale Gesamtunterschied allerdings ausschließlich auf einem signifikant stärkeren Anstieg der verordneten Mengen von Antidepressiva in Nürnberg (+15%) im Vergleich zum Baselinejahr (2000) und der Vergleichsregion (+8%) nach dem ersten Interventionsjahr (2001) beruht (p<0,02). Nach dem zweiten Interventionsjahr waren keine globalen Unterschiede zwischen den Regionen mehr zu beobachten. Differenziert man die Betrachtung nach einzelnen ärztlichen Fach- und Antidepressivagruppen, werden unterschiedliche Entwicklungen deutlich: So waren bei den niedergelassenen Nürnberger Fachärzten (Psychiater, Nervenärzte) sowohl nach dem ersten (2001) als auch zweiten (2002) Interventionsjahr signifikant größere Zuwächse der verordneten Mengen an Antidepressiva als bei ihren Kollegen im übrigen Bayern zu beobachten (p<0,01). Dieser Unterschied beruht vor allem auf größeren Zuwächsen der verordneten Mengen an SSRI und TZA. Für die große Gruppe der Allgemeinmediziner/Internisten ließen sich vergleichbare Unterschiede nicht nachweisen. Keine Unterschiede zwischen den Regionen haben sich für die verordneten Mengen anderer (neuerer) Antidepressiva (wie Mirtazapin, Reboxetin und Venlafaxin) und von Johanniskrautpräparaten (die in beiden Regionen zurückgehen) ergeben. Ergänzend zu den geschilderten Veränderungen bei den Antidepressiva konnten für die Nürnberger Fachärzte im gesamten Interventionszeitraum signifikant größere Zuwächse der verordneten Mengen an Fluspirilen beobachtet werden, die im Gegensatz zu den rückläufigen Entwicklungen bei den Nervenärzten in Restbayern standen (p<0,001). Für Opipramol konnten im Verlauf der Intervention keine Unterschiede zwischen den Regionen nachgewiesen werden. Die Entwicklung der verordneten Mengen an Benzodiazepinen unterschied sich zwischen Nürnberg und Restbayern signifikant voneinander (p<0,01). Nachdem in beiden Regionen nach dem ersten Interventionsjahr (2001) zunächst keine Unterschiede zu beobachten waren, gingen die Verordnungsmengen in Nürnberg nach dem zweiten Interventionsjahr zurück, während in Restbayern weiterhin keine Veränderungen im Vergleich zur Baseline zu beobachten waren. Dieser Rückgang trat vor allem bei den Nürnberger Allgemeinmedizinern/Internisten auf, während es bei den Nürnberger Fachärzten in beiden Interventionsjahren zu Anstiegen der Verordnungsmengen kam. Die Vermutung, dass die Teilnehmer der im Rahmen des „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ angebotenen Schulungen größere Zuwächse bei den Verordnungsmengen von Antidepressiva aufwiesen als der Rest der Nürnberger Hausärzte, konnte nicht bestätigt werden. Allerdings ließ sich zeigen, dass die Schulungsteilnehmer bereits im Baselinejahr mehr (v.a. chemische) Antidepressiva und weniger Benzodiazepine verordneten als die Vergleichsgruppe der nicht geschulten Nürnberger Hausärzte. Diskussion Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ gelungen ist, eine erhöhte Behandlungsnachfrage zu erreichen, die vor allem bei den Fachärzten (Psychiater und Nervenärzte) aufgetreten ist. Dies spiegelt sich in den Zuwächsen der Verordnungsmengen von TZA, SSRI, Fluspirilen und Benzodiazepinen durch diese Arztgruppe während des gesamten Interventionsprogramms wider, die größer waren als bei der Vergleichsgruppe im übrigen Bayern. Bei den Allgemeinmedizinern/Internisten konnten keine Veränderungen beobachtet werden, die sich von den Entwicklungen der Hausärzte in Restbayern unterschieden. Dies beruht möglicherweise auch auf eingeschränkten Spielräumen durch Budgetierungen des Arzneimittelbudgets der Hausärzte. Die Tatsache, dass durch die Nürnberger Fachärzte auch mehr Fluspirilen und Benzodiazepine verordnet wurden, könnte darauf beruhen, dass das Programm nicht nur spezifisch depressive Patienten angesprochen hat, sondern auch viele Betroffene mit anderen psychischen Problemen motiviert hat, sich direkt an Fachärzte zu wenden. In vielen anderen Studien wurde insbesondere versucht, die hausärztliche Arbeitsweise direkt (und meistens ausschließlich) mit Trainings und Fortbildungsprogrammen zu verändern. Mehrheitlich konnten mit diesen isolierten Ansätzen keine nachhaltigen Effekte erzielt werden. Im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ besteht aufgrund der beobachteten Veränderungen insbesondere bei den Fachärzten die Vermutung, dass es durch das Interventionsprogramm gelungen ist, bei zahlreichen Betroffenen vor allem durch eine breite Öffentlichkeitsarbeit und die Einbeziehung weiterer Berufsgruppen (Multiplikatorenansatz) die Bereitschaft zur direkten Kontaktaufnahme mit Fachärzten bei Vorliegen möglicher Krankheitszeichen zu erhöhen. Ein eindeutiger Effekt der im Rahmen des Projektes durchgeführten Fortbildungen für die Hausärzte lässt sich auf Ebene der Verordnungsdaten nicht erkennen. Aufgrund der Limitationen der vorliegenden Daten kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass nach der Schulungsteilnahme durch die Teilnehmer zwar keine größeren Mengen verordnet wurden, aber zielgenauer und in besserer Übereinstimmung mit Leitlinien behandelt wurde. Es bestätigt sich der Eindruck, dass das Fortbildungsangebot vor allem von Ärzten genutzt wurde, die im Vergleich zu den übrigen Hausärzten bereits vor der Schulungsteilnahme häufiger eine antidepressive Medikation verordnet haben.