Identifizierung von extrazellulären Bindungspartnern des Tumorendothelmarkers (TEM) 5 und Charakterisierung seiner Funktion bei der Angiogenese

Vallon, Mario (2007): Identifizierung von extrazellulären Bindungspartnern des Tumorendothelmarkers (TEM) 5 und Charakterisierung seiner Funktion bei der Angiogenese. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Tumorendothelmarker (TEM) 5 gehört zu den Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und wird in Endothelzellen während der physiologischen Angiogenese und Tumorangiogenese exprimiert. Bisher wurden noch kein Ligand und keine Funktion von TEM5 beschrieben. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass TEM5 in Endothelzellen während der In Vitro-Angiogenese intrazellulär an einer konservierten Proteolysestelle (GPS) gespalten wird. Diese Proteolyse führte einerseits zur Translokation der nicht-kovalent verbunden TEM5-Fragmente an die Zelloberfläche und andererseits zur Freisetzung von löslichem TEM5 (sTEM5). Bindungsstudien haben ergeben, dass sTEM5 mit verschiedenen Glykosaminoglykanen interagiert. Sequenzanalysen und funktionelle und biochemische Studien haben gezeigt, dass sTEM5 eine kryptische RGD-Bindungsstelle für Integrin alpha(v)beta(3) enthält. Matrixmetalloprotease 9-prozessiertes, jedoch nicht unprozessiertes, sTEM5 vermittelte Endothelzelladhäsion durch direkte Interaktion mit Integrin alpha(v)beta(3). Die Interaktion von immobilisiertem proteolytisch prozessierten sTEM5 mit Integrin alpha(v)beta(3) vermittelte Überleben von Wachstumsfaktor-deprivierten Endothelzellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit führen zu der Schlußfolgerung, dass sTEM5 während der Angiogenese von Endothelzellen freigesetzt wird und an Glykosaminoglykane in der extrazellulären Matrix und auf der Oberfläche von Zellen bindet. Proteolytische Prozessierung von sTEM5 führt zur Freilegung seines RGD-Motivs und vermittelt Überleben von Endothelzellen durch die Interaktion mit Integrin alpha(v)beta(3).

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: TEM5, Endothelzellen, Integrin alpha(v)beta(3), Angiogenese, Glykosaminoglykane
• Subjects: 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine; 600 Technology, Medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 26. February 2007
• 1. Referee: Essler, Markus
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 11993