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Genetische Untersuchungen basierend auf immunologischen Befunden bei schizophrenen Patienten
Genetische Untersuchungen basierend auf immunologischen Befunden bei schizophrenen Patienten
Eine genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie gilt durch genetische epidemiologische Studien als gesichert. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Kandidatengenstudien im Fall-Kontroll-Design durchgeführt. Basierend auf den zahlreichen Hinweisen auf eine Beteiligung des Immunsystems an der Ätiogenese und Pathophysiologie der Schizophrenie und speziell basierend auf der Hypothese zur Imbalance des Th1/Th2-Gleichgewichtes bei schizophrenen Patienten wählten wir als Kandidatengene solche aus, die für Zytokine kodieren, denen eine herausragende Rolle in der Th1/Th2-Balance und/oder in der antiviralen Abwehrreaktion des Körpers zukommt. Zudem untersuchten wir das für das Adhäsionsmolekül ICAM-1 kodierende Gen, nachdem eigene Voruntersuchungen auf eine veränderte Expression dieses Adhäsionsmoleküls bei schizophrenen Patienten hingewiesen hatten. In diesem Zusammenhang bestimmten wir erneut die sICAM-1 Serumkonzentration in einer Subgruppe von 70 schizophrenen Patienten und 129 gesunden Kontrollen und untersuchten die mögliche Assoziation mit dem ICAM-1 Genotyp. Insgesamt wurden 263 schizophrene Patienten und 275 gesunde Kontrollpersonen hinsichtlich der folgenden Kandidatengene untersucht: • IL-2 T-G SNP auf Position –330 in der Promotorregion (Chromosom 4q26-q27); IL-2 ist ein typisches Th1-Zytokin. • IL-6 G-A SNP auf Position –174 in der Promotorregion (Chromosom 7p21); IL-6 ist ein typisches Th2-Zytokin. • TNF-alpha G-A SNP auf Position –308 in der Promotorregion (Chromosom 6p21.3); TNF-alpha ist maßgeblich an der antiviralen Immunabwehr beteiligt. • ICAM-1 G-A auf Position 241 und A-G auf Position 469 in der kodierenden Region des Gens (Chromosom 19p13.3-p13.2); ICAM-1 ist wie oben beschrieben ein Adhäsionsmolekül. Bei der Untersuchung des T330G SNP des IL-2 Gens zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten des homozygoten T-Allels bei schizophrenen Patienten als bei gesunden Kontrollpersonen (²=8,016; df=2; p=0,018). Die Untersuchung des G174A SNP in der Promotorregion des für IL-6 kodierenden Gens, des G308A Polymorphismus des TNF-α Gens, des A241G SNP sowie des A469G SNP des ICAM-1 Gens erbrachten keine signifikanten Unterschiede. Der Befund zum IL-2 –330 T-G SNP bestätigt die Hypothese, dass Polymorphismen in Genen die für Immunfaktoren kodieren, mit Schizophrenie assoziiert sind. Zudem sprechen die Ergebnisse zum TNF-alpha -308 G-A SNP und zum ICAM-1 241 G-A SNP für unterschiedliche (immun-)genetische Risikofaktoren bei männlichen und weiblichen schizophrenen Patienten. Unsere bereits publizierten Vorbefunde von erniedrigten Serumkonzentrationen von sICAM-1 bei schizophrenen Patienten ließen sich bestätigen. Zudem konnten wir unsere Arbeitshypothese, dass die erniedrigten sICAM-1 Konzentrationen bei schizophrenen Patienten auf einer genetischen Disposition im ICAM-1 Gen beruhen, nicht bestätigen. Es müssen also andere Faktoren, wie zum Beispiel ein krankheits-assoziierter Faktor bei schizophrenen Patienten, die erniedrigten Konzentrationen verursachen. In diesem Zusammenhang könnte das Überwiegen der Th2-artigen Immunabwehr die Ursache für die reduzierten sICAM-1 Konzentrationen bei Schizophrenie darstellen Die signifikant erniedrigte sICAM-1 Serumkonzentration bei gesunden Kontrollen, die das polymorphe A-Allel aufweisen, geben einen ersten Hinweis auf die Funktionalität des Polymorphismus
Schizophrenie, Genetik, Immunologie, Polymorphismus, Suszeptibilitätsgene
Krönig, Holger
2005
Deutsch
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Krönig, Holger (2005): Genetische Untersuchungen basierend auf immunologischen Befunden bei schizophrenen Patienten. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Eine genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie gilt durch genetische epidemiologische Studien als gesichert. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Kandidatengenstudien im Fall-Kontroll-Design durchgeführt. Basierend auf den zahlreichen Hinweisen auf eine Beteiligung des Immunsystems an der Ätiogenese und Pathophysiologie der Schizophrenie und speziell basierend auf der Hypothese zur Imbalance des Th1/Th2-Gleichgewichtes bei schizophrenen Patienten wählten wir als Kandidatengene solche aus, die für Zytokine kodieren, denen eine herausragende Rolle in der Th1/Th2-Balance und/oder in der antiviralen Abwehrreaktion des Körpers zukommt. Zudem untersuchten wir das für das Adhäsionsmolekül ICAM-1 kodierende Gen, nachdem eigene Voruntersuchungen auf eine veränderte Expression dieses Adhäsionsmoleküls bei schizophrenen Patienten hingewiesen hatten. In diesem Zusammenhang bestimmten wir erneut die sICAM-1 Serumkonzentration in einer Subgruppe von 70 schizophrenen Patienten und 129 gesunden Kontrollen und untersuchten die mögliche Assoziation mit dem ICAM-1 Genotyp. Insgesamt wurden 263 schizophrene Patienten und 275 gesunde Kontrollpersonen hinsichtlich der folgenden Kandidatengene untersucht: • IL-2 T-G SNP auf Position –330 in der Promotorregion (Chromosom 4q26-q27); IL-2 ist ein typisches Th1-Zytokin. • IL-6 G-A SNP auf Position –174 in der Promotorregion (Chromosom 7p21); IL-6 ist ein typisches Th2-Zytokin. • TNF-alpha G-A SNP auf Position –308 in der Promotorregion (Chromosom 6p21.3); TNF-alpha ist maßgeblich an der antiviralen Immunabwehr beteiligt. • ICAM-1 G-A auf Position 241 und A-G auf Position 469 in der kodierenden Region des Gens (Chromosom 19p13.3-p13.2); ICAM-1 ist wie oben beschrieben ein Adhäsionsmolekül. Bei der Untersuchung des T330G SNP des IL-2 Gens zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten des homozygoten T-Allels bei schizophrenen Patienten als bei gesunden Kontrollpersonen (²=8,016; df=2; p=0,018). Die Untersuchung des G174A SNP in der Promotorregion des für IL-6 kodierenden Gens, des G308A Polymorphismus des TNF-α Gens, des A241G SNP sowie des A469G SNP des ICAM-1 Gens erbrachten keine signifikanten Unterschiede. Der Befund zum IL-2 –330 T-G SNP bestätigt die Hypothese, dass Polymorphismen in Genen die für Immunfaktoren kodieren, mit Schizophrenie assoziiert sind. Zudem sprechen die Ergebnisse zum TNF-alpha -308 G-A SNP und zum ICAM-1 241 G-A SNP für unterschiedliche (immun-)genetische Risikofaktoren bei männlichen und weiblichen schizophrenen Patienten. Unsere bereits publizierten Vorbefunde von erniedrigten Serumkonzentrationen von sICAM-1 bei schizophrenen Patienten ließen sich bestätigen. Zudem konnten wir unsere Arbeitshypothese, dass die erniedrigten sICAM-1 Konzentrationen bei schizophrenen Patienten auf einer genetischen Disposition im ICAM-1 Gen beruhen, nicht bestätigen. Es müssen also andere Faktoren, wie zum Beispiel ein krankheits-assoziierter Faktor bei schizophrenen Patienten, die erniedrigten Konzentrationen verursachen. In diesem Zusammenhang könnte das Überwiegen der Th2-artigen Immunabwehr die Ursache für die reduzierten sICAM-1 Konzentrationen bei Schizophrenie darstellen Die signifikant erniedrigte sICAM-1 Serumkonzentration bei gesunden Kontrollen, die das polymorphe A-Allel aufweisen, geben einen ersten Hinweis auf die Funktionalität des Polymorphismus