Untersuchung der oligodendroglialen Beiträge zu Störungen der weißen Substanz in der Schizophrenie mit Hilfe von patientenzentrierten, stammzellbasierten, neurobiologischen Testsystemen

Waldeck, Jan Benedikt (2026): Untersuchung der oligodendroglialen Beiträge zu Störungen der weißen Substanz in der Schizophrenie mit Hilfe von patientenzentrierten, stammzellbasierten, neurobiologischen Testsystemen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Schizophrenie (SZ) ist eine komplexe neuropsychiatrische Erkrankung, die durch positive, negative und kognitive Symptome gekennzeichnet ist. Während antipsychotische Medikamente bei Positivsymptomen wirksam sein können, bleiben kognitive Defizite eine große therapeutische Herausforderung. Diese Defizite, die oft mit Anomalien der weißen Substanz (WM) im Gehirn einhergehen, beeinträchtigen die soziale und berufliche Teilhabe der Betroffenen erheblich. Forschungsfrage: Es gibt zunehmend Evidenz dafür, dass eine Dysfunktion der Oligodendrozyten (OLs), die Myelin-bildenden Zellen des zentralen Nervensystems, eine Rolle bei der Entstehung von SZ spielt. GWAS haben Risikogene identifiziert, die in OLs exprimiert werden, und post-mortem-Studien zeigen Veränderungen in OLs von SZ-Patienten. Ziel dieser Arbeit ist es, zu untersuchen, wie genetische Faktoren Veränderungen von OLs bei SZ-Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen und Störungen der weißen Substanz beeinflussen. Methoden: Um diese Forschungsfrage zu beantworten, wurde ein hiPSC-Modell verwendet. Es wurde ein effizientes Differenzierungsprotokoll etabliert, um hiPSCs in reife OLs zu differenzieren. Dieses Protokoll, basierend auf der Überexpression der Transkriptionsfaktoren SOX10, OLIG2 und NKX6.2 (SON), ermöglicht eine schnelle und effiziente Generierung von OLs. Anschließend wurde dieses Protokoll auf eine umfassend phänotypisierte Kohorte von hiPSC-Linien von SZ-Patienten (n=8) mit kognitiven Defiziten und reduzierter fraktioneller Anisotropie (FA) sowie gesunden Kontrollpersonen (n=7) angewendet. Die generierten Zellen wurden mittels ICC und RNA-Sequenzierung untersucht. Ergebnisse: Das erste Paper dieser kumulativen Dissertation etablierte und vali-dierte das SON-Protokoll zur effizienten Differenzierung von hiPSCs in reife OLs. Es wurde gezeigt, dass diese Methode im Vergleich zu anderen Protokollen zu einer höheren Ausbeute und komplexeren Morphologie von OLs führt. Das zweite Paper nutzte dieses etablierte Protokoll, um OLs aus der SZ-Kohorte und den Kontrollpersonen zu generieren und zu vergleichen. Die Ergebnisse zeigten signifikante Veränderungen in den OLs von SZ-Patienten. Insbesondere wurde eine erhöhte morphologische Komplexität (verlängerte und stärker verzweigte Fortsätze) in den MBP-positiven iOLs der SZ-Patienten festgestellt. Des Weiteren zeigten Bulk-RNA-Sequenzierungsanalysen differentielle Genexpressionsmuster, wobei in den Patienten-iOLs Signalwege des Zellzyklus und der DNA-Replikation herunterreguliert waren. Diese Kombination von Befunden wurde als "Prämaturations-Phänotyp" interpretiert, der auf eine beschleunigte, aber möglicherweise fehlgeleitete Differenzierung hindeutet. Diskussion: Diese Arbeit leistet einen stammzellbasierten Beitrag zum wachsenden Verständnis der SZ als Entwicklungsstörung des Gehirns mit signifikanter Beteiligung glialer Pathologien. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Anomalien der WM, wie sie in vivo mittels Bildgebung bei SZ-Patienten beobachtet werden, zumindest teilweise auf intrinsische, genetisch bedingte Defekte in OLs zurückzuführen sind. Die Identifizierung spezifischer morphologischer und transkriptomischer Veränderungen in patienteneigenen Zellen liefert zelluläre Korrelate für die mittels GWAS identifizierte Assoziation von SZ-Risikogenen mit OL-relevanten Genen und Pathways. Der beobachtete "Prematuration"-Phänotyp bietet eine erweiterte Perspektive auf die OL-Pathologie bei SZ, die über eine reine Hypomyelinisierung oder einen Verlust von OLs hinausgeht und eine qualitativ gestörte Reifung in den Vordergrund rückt. Limitationen und Ausblick: Trotz der signifikanten Ergebnisse unterliegt die vorlie-gende Arbeit einigen Limitationen. Das hiPSC-Modell stellt naturgemäß eine Vereinfachung dar; es fehlt die komplexe dreidimensionale Struktur und das zelluläre Mikromilieu des Gehirns. Des Weiteren fokussiert sich die Analyse primär auf zellintrinsische OL-Eigenschaften; funktionelle Aspekte wie die tatsächliche Myelinisierungskapazität wurden nicht direkt untersucht. Die forcierte Expression von Transkriptionsfaktoren beschleunigt zwar die Differenzierung, weicht jedoch von der natürlichen Entwicklung ab und erschwert die Analyse des Beitrags dieser Faktoren, für die eine Dysregulation bei SZ beobachtet wurde. Die moderate Kohortengröße (n=8 vs. n=7) limitiert die Generalisierbarkeit der Befunde und die statistische Power. Zukünftige Forschung sollte sich auf die funktionelle Validierung des beobachteten "Prämaturations-Phänotyps" konzentrieren, z.B. durch Untersuchung der Myelinisierungsfähigkeit in Co-Kulturen. Ebenso ist die Replikation der Befunde in größeren und diverseren Kohorten essenziell. Des Weiteren sollten zukünftige Studien auch umweltbedingte Risikofaktoren in das hiPSC-Modell integrieren, um relevante Gen-Umwelt-Interaktionen auf Ebene der Oligodendroglia zu untersuchen. Schlussfolgerung: Diese kumulative Dissertation liefert Einblicke in die zelluläre Pathologie der Oligodendroglia bei SZ durch die Etablierung und Anwendung eines patientenspezifischen hiPSC-Modells. Die Entdeckung eines potenziellen "Prämaturations-Phänotyps" unterstreicht nicht nur die Bedeutung von OLs in der Pathophysiologie der SZ, sondern verdeutlicht auch die kritische Relevanz, den jeweils passenden Zelltyp im korrekten Entwicklungsstadium und unter präzisen Kulturbedingungen zu untersuchen, um die komplexe Biologie der SZ valide zu erforschen. Dies eröffnet neue Perspektiven für zukünftige Forschungsarbeiten zur Entwicklung zielgerichteter therapeutischer Strategien zur Verbesserung der WM-Integrität und der kognitiven Funktionen bei SZ-Patienten.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 11. März 2026
• 1. Bericht­erstatter:in: Schmitt, Andrea