cAMP-abhängige Signalkomplexe bei Pemphigus vulgaris

Winkler, Markus (2026): cAMP-abhängige Signalkomplexe bei Pemphigus vulgaris. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Desmosomen sind Zell-Zell-Kontakte, die in der Haut und anderen mechanisch beanspruchten Geweben für eine starke interzelluläre Haftung verantwortlich sind. Dabei handelt es sich um Multiproteinkomplexe, die sich aus verschiedenen Proteinen zusammensetzen: Cadherine sind Transmembranproteine, die im interzellulären Spalt miteinander interagieren, ihnen schließen sich intrazelluläre eine Reihe von Plaqueproteinen an, die die Verankerung an das Intermediärfilamentzytoskelett vermitteln. Bei der Autoimmundermatose Pemphigus führt die Autoantikörperbildung vor allem gegen die desmosomalen Cadherine Desmoglein-1 (Dsg1) und Desmogelin-3 (Dsg3) zur Spaltbildung in der Epidermis und Blasenbildung. Der genaue Pathomechanismus der Pemphiguserkrankung ist noch nicht abschließend geklärt, jedoch finden sich nach Antikörperbindung eine Reihe von Signalwegsalterationen, die zum Zellhaftungsverlust beitragen. Ein wichtiger Teil der Pathogenese ist das als „Keratinretraktion“ beschriebene Abkoppeln der Desmosomen vom Intermediärfilamentzytoskelett. 2010 wurde erstmals der protektive Effekt einer pharmakologischen cAMP-Spiegelerhöhung auf einen durch Pemphigus-vlugaris-IgG (PV-IgG) hervorgerufenen Zellhaftungsverlust durch Hemmung der Dsg-3-Depeletion beschrieben. Mit der Zulassung des Phosphodiesterasehemmers Apremilast steht mittlerweile ein klinisch zugelassenes Medikament zu Verfügung, das, neben den in der Zulassungsstudie beschriebenen Effekten auf das Immunsystem, auch den cAMP-Spiegel in Keratinozyten erhöht. Im Herzmuskel wurde von einer Stärkung der Desmoglein-2-Bindung in Abhängigkeit einer erstmalig beschriebenen cAMP-abhängigen Phosphorylierung des desmosomalen Plaqueproteins Plakoglobin an Serin 665 berichtet. In dieser Arbeit konnte mittels in vitro-Experimenten der protektive Effekt von Apremilast auf PV-IgG-induziertem Zellhaftungsverlust dargelegt werden. Im ex vivo-Hautmodell verhinderte Apremilast die Blasenbildung durch PV-IgGs vollständig und hemmte die bei Pemphigus auftretende Keratinretraktion. Es konnte jedoch keine Hemmung der bei Pemphigus auftretenden Dsg-3-Depletion festgestellt werden und auch auf die Einzelmolekülbindeeigenschaften von Dsg-3 hatte Apremilast keinen Einfluss. Mechanistisch führt Apremilast in Keratinozyten zu einer Phosphorylierung von Plakoglobin an Serin 665. In Zusammenschau der Daten scheint cAMP dosisabhängig verschiedene Schritte in der Pemphiguspathogenese zu beeinflussen. Aufgrund seines direkten Einflusses auf die desmosomale Haftung von Keratinozyten und des bereits etablierten Einsatzes zur Behandlung von Psoriasis kann Apremilast somit als potenzielles Therapeutikum bei Pemphigus vulgaris vorgeschlagen werden.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Pemphigus vulgaris, cAMP, Apremilast, Phosphodiesterasehemmer, Desmosom
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 15. Januar 2026
• 1. Bericht­erstatter:in: Waschke, Jens