Bestimmung molekularer Subtypen basierend auf mRNA-Genexpression in Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom unter sequenzieller vs. kombinierter Therapie mit Fluoropyrimidin, Irinotecan und Bevacizumab – XELAVIRI Studie (AIO KRK 0110)

Schuster, Veronika Franziska (2025): Bestimmung molekularer Subtypen basierend auf mRNA-Genexpression in Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom unter sequenzieller vs. kombinierter Therapie mit Fluoropyrimidin, Irinotecan und Bevacizumab – XELAVIRI Studie (AIO KRK 0110). Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Hintergrund: Die randomisierte, kontrollierte XELAVIRI-Studie verglich zwei Therapiekonzepte der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms. Der primäre Endpunkt war als die Nicht-Unterlegenheit des sequenziellen Konzeptes aus Fluoropyrimidin plus Bevacizumab und der Eskalation mit Irinotecan im Falle des Erkrankungsprogresses gegenüber einem intensiveren Vorgehen mit initial Fluoropyrimidin plus Irinotecan plus Bevacizumab definert. Dieser konnte nicht erzielt werden. Jedoch zeigten sich signifikante Unterschiede der Therapieeffektivität unter Berücksichtigung des RAS-Mutationsstatus. Diese Arbeit setzt sich als Ziel, die konsentierten molekularen Subtypen (consensus molecular subtypes, CMS) als zusätzliche Biomarker für die Therapieentscheidung (sequenziell vs. kombiniert) zu etablieren. Material und Methoden: Nach mRNA-Extraktion aus Formalin-fixiertem Paraffin-eingebettetem Tumorgewebe erfolgte die Genexpressionsbestimmung anhand des NanoString-Verfahrens. CMS wurde mittels multinomialer Regression bestimmt und mit den aktualisierten Daten für das TFS, progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) korreliert. Ergebnisse: CMS konnte in 337 von 421 (80,0 %) Tumorproben bestimmt werden (CMS1: 18,4 %; CMS2: 51,6 %; CMS3: 2,7 %; CMS4: 27,3 %). Als potenzieller prädiktiver Biomarker konnte CMS2 in Kombination mit RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren in Hinblick auf die zu präferierende initiale Kombinationstherapie in Bezug auf das OS (HR 0,56 %, 95 % CI 0,33–0,96, p = 0.036) und PFS (HR 0,28, 95 % CI 0,29–0,79, p = 0,004) identifiziert werden. Ein eben solcher Trend zeigte sich für TFS (HR 0,63, 90 % CI 0,41–0,95, p = 0,066). Für CMS1 und RAS-mutierte Tumore resultierte ein längeres OS nach initialer Kombinationstherapie (HR 0,43, 95 % CI 0,20–0,95, p = 0,038). Der Interaktionstest (zweiseitig) von CMS und des RAS/BRAF-Status zeigte eine signifikante Überlegenheit des kombinierten Verfahrens in Bezug auf das OS (p = 0,012). Schlussfolgerung: Bei Patienten mit einem RAS/BRAF-Wildtyp mKRK mag CMS2 als zusätzlicher Biomarker für die Therapieentscheidung (initiale Kombinationstherapie) fungieren.

Abstract

Background: The XELAVIRI trail compared sequential (fluoropyrimidine and bevacizumab; irinotecan at progression) versus initial combination therapy (fluoropyrimidine, bevacizumab, irinotecan) of treatment-naïve metastatic colorectal cancer (mCRC). In the confirmatory analysis, the primary end-point (non-inferiority of sequential therapy regarding time to failure of strategy, TSF) was not met. Nevertheless, significant differences regarding treatment efficacy were observed according to RAS status. Here, I evaluate the consensus molecular subtypes (CMS) as additional biomarkers for sequential versus combination therapy. Material and methods: Gene expression was measured using NanoString after mRNA extraction from formalin-fixed paraffin-embedded tumour specimens. CMS were predicted using multinomial regression and correlated with updated data for TFS, overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Results: CMS were predicted in 337 of 421 (80.0%) patients (CMS1: 18.4%; CMS2: 51.6%; CMS3: 2.7%; CMS4: 27.3%). CMS2 together with RAS/BRAF wild-type status was identified as potential predictive marker of benefit from initial combination therapy for OS (HR 0.56%, 95% CI 0.33–0.96, p = 0.036) and progression-free survival (HR 0.28, 95% CI 0.29–0.79, p = 0.004) and also trending in TFS (HR 0.63, 90% CI 0.41–0.95, p = 0.066). In patients with RAS-mutated mCRC, CMS1 was associated with longer OS after initial combination therapy (HR 0.43, 95% CI 0.20–0.95, p = 0.038). Interaction testing (two-sided) of CMS and RAS/BRAF status in favour of the combination treatment strategy was significant for OS (p = 0.012) Conclusion: In patients with RAS/BRAF wild-type mCRC, CMS2 may serve as an additional biomarker of benefit from the initial combination therapy, including irinotecan.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 24. November 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Heinemann, Volker