Development of antibody-based PET-radiotracers for detection of neurodegenerative pathologies

Shojaei, Monireh (2025): Development of antibody-based PET-radiotracers for detection of neurodegenerative pathologies. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Neuroinflammation is a central process in response to brain injuries. As a complex process, neuroinflammation is challenging to assess comprehensively in vivo, making its exact role in neuro-degenerative diseases (NDDs) unclear. However, some aspects of neuroinflammation such as microglia activation can be assessed in vivo using imaging techniques like Positron Emission Tomog-raphy (PET). PET imaging of activated microglia serves as a biomarker for neuroinflammation, providing valuable information about this process in living subjects that aids in detecting and diagnosing NDDs at an early stage. PET is a non-invasive imaging technique well-suited for this purpose due to its high sensitivity and spatial resolution. Microglial activation and function are strongly associated with an immune receptor called Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cell 2 (TREM2). In the first part of this study, I developed three PET-radiotracers that bind specifically to mouse and human TREM2. I did investigations to evaluate the tracer in vitro and in vivo. TREM2 PET imaging allows observation of how microglial cells behave during disease progression. The physiology and mechanisms of activated microglia can be monitored and measured in vivo, which provides valuable data associated with neuroinflammation in various NDDs. The second part of this study is focused on developing a radioligand that specifically binds to the poly(glycine-alanine) (poly-GA) protein. A comprehensive preclinical evaluation of the tracer was conducted both in vitro and in vivo. Poly-GA protein results from the unconventional translation of the (G4C2)n repeat expansion in the C9orf72 gene. Poly-GA protein is associated with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Dementia (FTD), accumulating in the neuronal cytoplasmic inclusions of FTD/ALS patients. Poly-GA is toxic and can be transmitted between cells, spreading its toxicity to other cells. The development of a tracer that specifically binds to Poly-GA could potentially facilitate the in vivo monitoring of Poly-GA protein's accumulation and distribution. This, in turn, may enable the tracking of disease progression in FTD/ALS patients with C9orf72 mutations, offering a new tool for research assessment.

Abstract

Neuroinflammation ist ein zentraler Prozess im Gehirn und ein pathologisches Merkmal vieler neurodegenerativer Erkrankungen. Dieser komplexe Prozess kann jedoch nicht umfassend in vivo dargestellt werden, sodass seine genaue Rolle unklar bleibt. Mikrogliazellen sind die primären Immunzellen im zentralen Nervensystem. Sie sind die Haupttreiber der Neuroinflammation. In einem gesunden Gehirn befinden sich Mikroglia in einem homöostatischen Zustand. Bei neurodegenerativen Vorgängen, wie der Ablagerung von Amyloid-Plaques, wechseln sie in einen aktivierten Zustand. Die Funktion der Mikroglia ist stark mit einem Immunrezeptor namens Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2 (TREM2) verbunden. Der Verlust der TREM2-Funktion beeinflusst direkt die Aktivität der Mikroglia. Die Quantifizierung dysregulierter Mikrogliazellen im Frühstadium ist entscheidend für das Verständnis der Neuroinflammation, was bei der Erkennung und Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt. Aktivierte Mikroglia können in vivo mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) untersucht werden. PET ist eine nicht-invasive Bildgebungstechnik, die sich aufgrund ihrer hohen Empfindlichkeit und räumlichen Auflösung für diesen Zweck eignet. Im ersten Teil dieser Studie wurde ein PET-Radiotracer entwickelt, der spezifisch an TREM2 bindet. Mit Kleintier-PET können Physiologie und Veränderungen von Mikrogliazellen während des Krankheitsverlaufs in vivo überwacht und evaluiert werden. Der zweite Teil dieser Studie konzentriert sich auf die Entwicklung eines Radioliganden, der spezifisch an das Poly-(Glycin-Alanin)-Protein (Poly-GA) bindet. Poly-GA-Protein entsteht durch die unkonventionelle Translation der (G4C2)n Repeat-Erweiterung im C9orf72-Gen. Poly-GA-Protein ist mit Amyotropher Lateralsklerose und Frontotemporaler Demenz (FTD/ALS) assoziiert und reichert sich in den neuronalen zytoplasmatischen Einschlüssen von FTD/ALS-Patienten an. Poly-GA ist toxisch und kann zwischen Zellen übertragen werden, wodurch es seine Toxizität auf andere Zellen überträgt. Die Entwicklung eines Tracers, der spezifisch an Poly-GA bindet, könnte verwendet werden, um Poly-GA in vivo zu detektieren und somit die Verfolgung des Krankheitsverlaufs bei FTD/ALS-Patienten zu ermöglichen.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: PET/CT, TREM2, poly-GA, copper-64, microglia
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 10. Dezember 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Lindner, Simon