Die Rolle der Nekroptose im Zervixkarzinom und ihre Assoziation mit dem klinischen Verlauf

Vogelsang, Tilman Lauritz Rüdiger (2025): Die Rolle der Nekroptose im Zervixkarzinom und ihre Assoziation mit dem klinischen Verlauf. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Das Zervixkarzinom stellt trotz deutlichem Rückgang der Inzidenz im Laufe der letzten Jahrzehnte eine der häufigsten Tumorentitäten bei Frauen dar. In einem Großteil der Fälle wird das Zervixkarzinom durch high-risk HPV-Stämme verursacht. Pathophysiologisch führt eine Infektion der Zelle mit einem hr-HPV Stamm zur Störung des Zellzyklus, der Verstärkung der genomischen Instabilität, Hyperproliferation sowie Hemmung der programmierten Zelltodformen Apoptose und Nekroptose. Die Hemmung der Nekroptose geschieht durch die Herabregulierung der Expression von RIPK3. Durch die Ergebnisse dieser Dissertation konnte gezeigt werden, dass Patientinnen, die an einem Zervixkarzinom leiden, ein besseres klinisches Outcome zeigen, wenn Proteine der nekroptotischen Signalkaskade (RIPK1, RIPK3, pMLKL) vermehrt exprimiert werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass das Chaperon HSP90, welches unter anderem für die Proteinfaltung der Nekroptoseproteine essenziell ist, ebenfalls als positiv prognostischer Faktor gesehen werden kann. Mittels eines Ceramids (C2 Ceramid) wurde in der ersten Arbeit versucht, die Nekroptose in den drei Zervixkarzinomzelllinien CaSki, HeLa und SiHa zu induzieren. Hierbei konnten bei CaSki- und HeLa-Zellen die für die Nekroptose typischen morphologischen Veränderungen wie Verlust der Konfluenz und „ballooning“ der Zellen gesehen werden. Diese Ergebnisse lassen die Nekroptose, welche aufgrund der einhergehenden inflammatorischen Immunreaktion besonders im kardiovaskulären Bereich als unwillkommene Zelltodform gesehen wird, in einem anderen Licht erscheinen. Nachdem anhand der Ergebnisse dieser Arbeit eine prognostische Relevanz der Schlüsselfaktoren der nekroptotischen Signalkaskade abzuleiten ist, bedarf es in der Folge experimentelle Studien, welche die Nekroptose als potenzielles therapeutisches Target sehen. Hierbei könnte insbesondere der Unterschied des proliferations- und viabilitätshemmenden Effekts des isolierten Auslösens der Nekroptose zum isolierten Auslösen der Apoptose von Interesse sein. Dadurch kann die Bedeutung der Nekroptose als Backup Mechanismus bei Hemmung der Apoptose durch HPV weiter erläutert werden.

Abstract

Despite a decline of incidence in cervical carcinoma within the past decades, it remains the 4th most common cancer in females. In most cases, cervical carcinoma is caused by high-risk human papilloma virus. Besides disturbing the cell cycle, promotion of genomic instability and hyperproliferation, high-risk human papillomavirus inhibits apoptosis as well as necroptosis. We hypothesized that women who have a higher expression of proteins essential for necroptosis (RIPK1, RIPK3 and pMLKL) have a better clinical outcome including overall survival and progressive free survival. This doctoral thesis showed that there is a positive correlation between higher expression of RIPK1, RIPK3 and pMLKL and key clinical outcomes. Furthermore, we examined heat shock protein 90 which functions as a chaperone for the proteins essential for necroptosis. We could show that HSP90 is a positive prognosticator for OS and PFS in cervical squamous cell carcinoma patients. In cell culture experiments, we examined the effect of C2 ceramide on the three cervical cancer cell lines CaSki, HeLa and SiHa. In CaSki and HeLa cells we could show that C2 ceramide leads to morphological changes typical for necroptosis, such as loss of confluency and “ballooning”. Due to the inflammatory response, necroptosis is often seen as a negative process, especially in cardiovascular diseases. This work enlightens a different, positive impact of necroptosis. More studies will be needed to further characterize the specific microbiological mechanism and to implement necroptosis as a possible therapeutic target.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 13. November 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Jeschke, Udo