Veränderungen der funktionellen Konnektivität bei der Alzheimer-Krankheit und ihre Abhängigkeit von Lebensstilfaktoren und kognitiver Reserve in der DELCODE-Studie

Ersözlü, Ersin (2025): Veränderungen der funktionellen Konnektivität bei der Alzheimer-Krankheit und ihre Abhängigkeit von Lebensstilfaktoren und kognitiver Reserve in der DELCODE-Studie. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent cause of dementia among older adults globally. Owing to the demographic trend towards ageing populations in industrialised nations, the prevalence of AD is continuously increasing worldwide, underscoring the urgent need to implement effective tools for early detection, phenotyping strategies and prevention. Existing evidence highlights the potential of preventive strategies, particularly those promoting a mentally stimulating lifestyle and the optimization of psychosocial protective factors such as higher educational attainment, engagement in complex professional activities, and intellectually demanding leisure pursuits. Recent advances in neuroimaging have provided reliable imaging biomarkers related to structural and functional cerebral alterations. Here, we analysed data from two cohort studies using comparable imaging protocols for data harmonisation, i.e. AD Neuroimaging Initiative (ADNI) and DZNE multicenter observational study on predementia AD (DELCODE). Anatomical magnetic resonance imaging (MRI) images and resting-state blood-oxygen-level-dependent (BOLD) MRI images were analysed to investigate cortical atrophy and changes in functional connectivity in individuals along the AD continuum. In the first study, social and behavioural lifestyle factors influencing CR, as assessed by the Lifetime Experiences Questionnaire (LEQ), were associated with preserved intrinsic network connectivity within the default mode network (DMN), even in the presence of pronounced amnestic symptoms. Moreover, individuals in the spectrum of AD, mainly in preclinical AD, revealed a positive association between LEQ scores and functional connectivity within the DMN. In a second study, CR was quantified employing a residual approach, whereby residuals were derived from the relationship between cognitive performance and surrogate markers of disease burden. Associations between CR and intrinsic network connectivity were investigated in participants along the AD continuum who were stratified for subgroup analyses according to their binary amyloid (A), tau (T) and neurodegeneration (N) biomarker statuses, which correspond to different biologically defined groups depending on the constellation. Individuals with higher CR exhibited intrinsic connectivity alterations in the regions within DMN and the frontoparietal network (FPN), mainly driven by the changes in participants in the early AD (i.e., A+T-N- and A+T/N+). Moreover, the A+T+N+ group with pronounced pathological changes displayed reduced intrinsic network connectivity between the salience network and DMN. Our findings support the hypothesis that AD-associated alterations in functional connectivity are modulated by CR and that lifelong activities promoting CR may help to maintain functional network integrity depending on AD stage. Based on the observations that patients with AD exhibit distinguishable atrophy patterns, we employed a similarity-based and data-driven clustering approach to identify four atrophy subtypes. In line with the previous studies, we identified a group of patients exhibiting mediotemporal-predominant (S-MT), limbic-predominant (S-L), diffuse (S-D), and mild-atrophy (S-MA) atrophy patterns. Here, we explored also the differences in intrinsic network connectivity and, additionally, graph theoretical network features. Our results revealed widespread network differences among subtypes, including alterations within the DMN, limbic network, and visual network. Regarding the graph theoretical measures, the S-MT, S-D, and S-MA showed reduced global network efficiency. Moreover, nodal measures such as reduced degree, which represent the number of connected links of a network node, exhibited spatial overlaps with the given atrophy patterns. Our studies elucidate the impact of AD-related functional network disruptions, providing critical insights into the complex interplay between AD pathology, functional network alterations and cognitive impairment, together with the influence of CR on these network changes. Improved identification of endophenotypes among individuals with AD can optimize future prevention and treatment strategies for dementia. Additionally, they highlight the need to implement approaches that promote resilience factors and aim to delay the progression of AD.

Abstract

Die Alzheimer-Krankheit (engl. Alzheimer’s disease, AD) stellt die weltweit häufigste Ursache für Demenz bei älteren Erwachsenen dar. Aufgrund des demografischen Trends hin zu alternden Bevölkerungen in den Industrienationen steigt die Prävalenz von AD weltweit kontinuierlich an. Dies führt zur dringenden Notwendigkeit, wirksame Instrumente zur Früherkennung, Strategien zur Phänotypisierung sowie Prävention zu implementieren. Aktuelle Forschungsergebnisse unterstreichen das Potenzial präventiver Maßnahmen, insbesondere solcher, die einen geistig stimulierenden Lebensstil fördern und psychosoziale Schutzfaktoren wie ein höherer Bildungsgrad, die Ausübung anspruchsvoller beruflicher Tätigkeiten und intellektuell fordernde Freizeitaktivitäten stärken. Die klinische Heterogenität im Verlauf der AD hat das Interesse an der Erforschung von Krankheitsvariabilität und insbesondere des Konzepts der kognitiven Reserve (engl. cognitive reserve, CR) intensiviert. Die CR beschreibt ein heuristisches Konzept, dem zufolge Individuen mit einer höheren CR in der Lage sind, trotz einer ausgeprägten neuropathologischen Belastung kognitive Funktionen länger aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus scheint die CR durch Lebensstilfaktoren modifiziert zu werden, wobei die zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen bislang nur unzureichend verstanden sind. Fortschritte in der Neurobildgebung haben zur Identifizierung zuverlässiger Bildgebungs-Biomarker geführt, die strukturelle und funktionelle zerebrale Veränderungen abbilden. In der vorliegenden Arbeit wurden Daten aus zwei Kohortenstudien unter Anwendung vergleichbarer Bildgebungsprotokolle zur Datenharmonisierung analysiert – der AD Neuroimaging Initiative (ADNI) und der DZNE multicenter observational study on predementia AD (DELCODE). Es wurden anatomische Magnetresonanztomographie(MRT)-Aufnahmen und Resting-State Blood- Oxygen-Level-Dependent(BOLD)-MRT Bilder analysiert, um kortikale Atrophie und Veränderungen der funktionellen Konnektivität bei Individuen im AD-Kontinuum zu untersuchen. In der ersten Studie wurden soziale und verhaltensbezogene Lebensstilfaktoren, welche die CR beeinflussen mit dem Lifetime Experiences Questionnaire (LEQ) erfasst. CR ist mit einer erhaltenen intrinsischen Netzwerkkonnektivität innerhalb des Default-Mode-Netzwerks (DMN), selbst bei Vorliegen von ausgeprägten mnestischen Symptomen, assoziiert. Darüber hinaus zeigten sich bei Menschen im Spektrum der Alzheimer-Krankheit, vor allem im präklinischen Stadium, eine positive Assoziation zwischen den LEQ-Werten und der funktionellen Konnektivität innerhalb des DMN. In einer zweiten Studie wurde die CR unter Verwendung eines Residualansatzes quantifiziert, wobei Residuen aus der Beziehung zwischen kognitiver Leistung und Surrogatmarkern der Krankheitslast abgeleitet wurden. Assoziationen zwischen CR und intrinsischer Netzwerkkonnektivität wurden bei Teilnehmern im AD-Kontinuum untersucht, die für Subgruppenanalysen nach ihren binären Amyloid-(A), Tau-(T) und Neurodegenerations-(N) Biomarker-Status stratifiziert wurden, die je nach Konstellation verschiedenen biologisch definierten Gruppen entsprechen. Menschen mit höherer CR wiesen intrinsische Konnektivitätsveränderungen in den Regionen innerhalb des DMN und des frontoparietalen Netzwerks (FPN) auf. Diese Veränderungen wurden vor allem bei Teilnehmern in frühen AD Stadien (d. h. A+T-N- und A+T/N+) identifiziert. Darüber hinaus zeigte die A+T+N+-Gruppe mit ausgeprägten pathologischen Veränderungen eine reduzierte intrinsische Netzwerkkonnektivität zwischen dem Salienz-Netzwerk und dem DMN. Unsere Ergebnisse stützen die Hypothese, dass AD-assoziierte Veränderungen der funktionellen Konnektivität durch CR moduliert werden und dass lebenslange Aktivitäten zur Förderung der CR dazu beitragen könnten, die funktionelle Netzwerk-Integrität in Abhängigkeit vom AD-Stadium zu erhalten. Basierend auf der Beobachtung, dass Patienten mit AD unterscheidbare Atrophiemuster aufweisen, haben wir einen auf Ähnlichkeit basierenden und datengesteuerten Clustering-Ansatz angewandt, um vier Atrophie-Subtypen zu identifizieren. In Übereinstimmung mit früheren Studien ermittelten wir Gruppen mit Medial-temporal vorherrschendem (S-MT), limbisch vorherrschendem (S-L), diffusem (S-D) und minimalem (S-MA) Atrophiemuster. Hierbei wurden ebenfalls die Unterschiede in der intrinsischen Netzwerk-Konnektivität und zusätzlich in Graphen-Metriken nach Graphentheorie untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten weitreichende Netzwerkveränderungen zwischen den Subtypen, insbesondere Veränderungen innerhalb des DMN, des limbischen Netzwerks und des visuellen Netzwerks. Die Graphen-Metriken zeigten bei S-MT, S-D und S-MA eine reduzierte globale Integration (d. h. efficiency). Darüber hinaus wiesen lokale Graphen-Metriken wie eine reduzierte Zentralität (d. h. degree), der die Anzahl der verbundenen Verbindungen eines neuronalen Netzwerkknotens repräsentiert, räumliche Überschneidungen mit den gegebenen Atrophiemustern auf. Unsere Studien beleuchten die Auswirkungen von AD-bedingten Störungen funktioneller Netzwerke und liefern wichtige Einblicke in das komplexe Zusammenspiel zwischen der Pathologie der AD, funktionellen Netzwerkveränderungen und kognitiven Beeinträchtigungen sowie den Einfluss der CR auf die Veränderungen dieser Netzwerke. Eine verbesserte Identifikation von Endophänotypen bei Individuen im AD-Kontinuum kann die Entwicklung und Optimierung zukünftiger Präventions- und Behandlungsstrategien für Demenzerkrankungen wesentlich vorantreiben. Darüber hinaus unterstreichen die Ergebnisse die Bedeutung der Implementierung von Ansätzen, die Resilienzfaktoren stärken und darauf abzielen, das Fortschreiten der AD zu verzögern.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Alzheimer-Krankheit, kognitive Reserve, Resting-State, funktionelle Magnetresonanztomographie, Graphentheorie
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 29. Oktober 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Perneczky, Robert