High Density Lipoprotein (HDL) functionality in metabolic and cardiovascular disease

Zhang, Liwei (2025): High Density Lipoprotein (HDL) functionality in metabolic and cardiovascular disease. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Zielsetzung: Das Hauptziel dieser Forschung ist es, die Rolle von High-Density-Lipoprotein (HDL) beim Transport zirkulärer RNAs (circRNAs) aufzuklären und potentielle Auswirkungen auf das Fortschreiten der Herzinsuffizienz (HF) zu bestimmen. Darüber hinaus untersucht die Studie, wie moderates kontinuierliches Training (MCT) die funktionellen Eigenschaften von zirkulierenden Immunzellen, insbesondere Monozyten-Subpopulationen und T-Zell-Subpopulationen, und die HDL-assoziierte Genexpression bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) moduliert. Herangehensweise: Um diese Ziele zu erreichen, wurden in der Studie Labormethoden zur Isolation und Aufreinigung von HDL sowie zur Charakterisierung seiner RNA-Fracht eingesetzt, gefolgt von einer molekularen Analyse der extrahierten circRNAs. Darüber hinaus wurde Einzelzell-RNA-Sequenzierungstechnologie (scRNA-seq) eingesetzt, um Genexpressionsmuster von Immunzellen im peripheren Blut von HFpEF-Patienten vor und nach der Exposition gegenüber MCT zu analysieren. Ein besonderer Schwerpunkt lag auf der Untersuchung von HDL-assoziierten Genexpressionsänderungen innerhalb von Monozyten-Subpopulationen und dem dynamischen Genexpressionsnetzwerk unter der MCT-Intervention. Ergebnisse: Unsere Untersuchung ergab, dass HDL den Transport von smallRNAs vermittelt, die als molekulare Signale zur komplexen Pathophysiologie der HF beitragen könnten. Die scRNA-seq-Analyse deckte signifikante Transkriptionsveränderungen in Monozyten- und T-Zell-Subpopulationen nach MCT auf. Insbesondere innerhalb des Monozytenkompartiments war MCT mit Veränderungen der Genexpression verbunden, die mit der HDL-Funktion zusammenhängen, was darauf hindeutet, dass körperliche Aktivität die entzündungshemmenden Wirkungen von Monozyten über einen HDL-abhängigen Weg verstärken kann. Diese Veränderungen korrelierten mit Verschiebungen in den Zellsignalwegen, die auf ein erhöhtes Potenzial für die Gewebereparatur und entzündungshemmende Aktivitäten hinweisen. Bei T-Zellen induzierte MCT transkriptionelle Veränderungen, die auf eine Immunmodulation hindeuten, wobei CD4+ Effektor-Gedächtnis-T-Zellen erhebliche transkriptionelle Reaktionen zeigten. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Studie bieten neue Einblicke in den Einfluss von HDL auf die Kommunikation von Immunzellen im Zusammenhang mit HF. Darüber hinaus zeigen die Daten deutlich, dass MCT vorteilhafte Transkriptionsanpassungen bei verschiedenen Immunzellpopulationen bewirkt, was das therapeutische Potenzial von maßgeschneiderten körperlichen Übungsprogrammen für Patienten mit HFpEF unterstreicht. Diese Anpassungen, insbesondere in Monozyten-Subpopulationen, die mit der HDL-Funktion verbunden sind, könnten den Weg für neuartige immunmodulierende Behandlungen bei der Behandlung von Herzinsuffizienz ebnen. Zukünftige Forschungsarbeiten sind für die Exploration der funktionellen Konsequenzen von den identifizierten Genexpressionsveränderungen und ihre Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse von HF-Patienten notwendig.

Abstract

Objective: The primary aim of this research is to elucidate whether high-density lipoprotein (HDL) contributes to the transport of circular RNAs (circRNAs) and to determine the subsequent effects of these circRNAs on the progression of heart failure (HF). Additionally, the study investigates how moderate continuous training (MCT) modulates the functional properties of circulating immune cells, particularly monocyte subpopulations and T cell subsets, and HDL-associated gene expression in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Approach: To address these aims, the study purified HDL and to profile its RNA cargo, followed by molecular analysis of the extracted circRNAs. Additionally, we utilized advanced single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) technologies to dissect the transcriptomic landscape of immune cells in the peripheral blood of HFpEF patients before and after exposure to MCT. A particular focus was placed on understanding HDL-associated gene expression changes within monocyte subpopulations and the dynamic gene expression network under the MCT intervention. Findings: Our investigation revealed that HDL may contribute to the transportation of small RNAs, which may have a function in the complex pathophysiology of HFpEF. The scRNA-seq analysis uncovered significant transcriptional alterations in monocyte and T cell subpopulations post-MCT. Notably, within the monocyte compartment, MCT was associated with changes in gene expression linked to HDL function, suggesting that exercise may potentiate the antiinflammatory effects of monocytes via an HDL-dependent pathway. These modifications correlated with shifts in cell signaling pathways indicating a heightened potential for tissue repair and anti-inflammatory activities. In T cells, MCT promoted transcriptional changes reflective of immune modulation, with CD4+ effector memory T cells showing substantial transcriptional responses. Conclusion: The findings of this study offer novel insights into the influence of HDL on immune cell communication in the context of HF,. Moreover, the data clearly demonstrate that MCT leads to beneficial transcriptional adaptations across several immune cell populations, emphasizing the therapeutic potential of tailored physical exercise regimens for patients with HFpEF. These adaptations, particularly in monocyte subpopulations are linked to HDL function and could pave the way for novel immune-modulatory treatments in heart failure management. Future research will be required to determine the functional consequences of the identified gene expression changes and their impact on the clinical outcomes of HFpEF patients.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: HDL, circular RNA, scRNA, immune cell, heart failure
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 29. April 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Hofmann, Susanna