Die Rolle des Cannabinoid-sensitiven Rezeptors GPR55 im Angiotensin II-induzierten linksventrikulären Remodeling

Schopohl, Brigitte (2025): Die Rolle des Cannabinoid-sensitiven Rezeptors GPR55 im Angiotensin II-induzierten linksventrikulären Remodeling. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Bluthochdruck zählt zu den zentralen kardiovaskulären Risikofaktoren und liegt der Ausbildung einer hypertensiven Herzerkrankung zugrunde. Um die erhöhte Nachlast zu kompensieren, kommt es dabei zur Größenzunahme der Kardiomyozyten, die zunächst in einer konzentrischen Hypertrophie resultiert. Die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist ein zentraler Mechanismus der Hypertonie und dem daraus resultierenden hypertrophen Remodeling. Dieses umfasst nicht nur hypertrophe Umbauprozesse des linken Ventrikels (LV) durch die Aktivierung prohypertropher Gen- und Proteinexpression, sondern auch eine Desensibilisierung der β-adrenergen Signaltransduktion, metabolische Anpassungen und Änderungen der kardialen Kalziumhomöostase. Weiterhin kommt es zu proinflammatorischen und profibrotischen Prozessen im Herzmuskel. In vitro und in vivo Studien weisen darauf hin, dass der Cannabinoid-sensitive G-Protein-gekoppelte Rezeptor 55 (GPR55) eine Rolle in der Regulation des Gefäßtonus, in der Migration und Aktivierung von Immunzellen, im zellulären Kalziumhandling und im Metabolismus peripherer Gewebe spielen könnte. Eine Beteiligung von GPR55 an diesen auch im Zuge des druckinduzierten LV Remodelings im Herzen stattfindenden Prozessen wurde bisher jedoch in vivo noch nicht untersucht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, den Einfluss von GPR55 auf das Angiotensin II (AngII)-induzierte LV Remodeling im Mausmodell zu analysieren. Hierfür wurden weibliche und männliche 8 Wochen alte globale Gpr55 defiziente (KO) und Wildtyp (WT) Mäuse einer kontinuierlichen AngII (1 µg/kg/min) oder Vehikel Infusion über osmotische Minipumpen unterzogen. Nach 28-tägiger Infusion wurde der Phänotyp morphologisch, funktionell und molekularbiologisch charakterisiert. Unabhängig von Geschlecht und Genotyp führte die AngII Infusion im Vergleich zu den jeweiligen Vehikel infundierten Kontrollen zu einem Stadium der adaptiven Hypertrophie mit erhaltener LV Funktion ohne Nachweis einer manifesten myokardialen Fibrose oder einer systemischen oder kardialen Expansion von Immunzellen. Allerdings war die strukturelle adaptive Hypertrophie in weiblichen Mäusen unabhängig vom Genotyp stärker ausgeprägt als in Männchen – übereinstimmend mit der klinisch erhöhten Prävalenz der neurohumoral induzierten Hypertrophie in weiblichen Patienten. Bezüglich maladaptiver Charakteristika führte der Gpr55 KO jedoch unabhängig vom Geschlecht zu einer Inhibition der Reexpression der fetalen Gene infolge der kontinuierlichen AngII Infusion. Damit übereinstimmend war die AngII bedingte kardiale Expression der profibrotischen und proinflammatorischen Faktoren Connective tissue growth factor und Interleukin-6 nach Gpr55 Deletion supprimiert. Passend zu diesem protektiven Effekt führte AngII in Abwesenheit von Gpr55 zu einer Steigerung der LV Auswurf- und Verkürzungsfraktion. Aufgrund der deutlicheren Ausprägung AngII-induzierter hypertropher Antworten in Weibchen, erfolgte weiterhin eine detailliertere Charakterisierung der GPR55 Effekte in der weiblichen Kohorte anhand pro-hypertropher Signalwege und funktioneller Parameter. Dabei zeigte sich kein Einfluss der Gpr55 Defizienz auf die Expression oder Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen. Dagegen war, hinweisend auf eine Aktivierung einer adaptiven Signaltransduktion, das Verhältnis des phosphorylierten Anteils der Proteinkinase B (AKT) zum Gesamtprotein in KO Herzen infolge der AngII Infusion erhöht. Darüber hinaus wiesen Gpr55 defiziente Weibchen im Gegensatz zu WT Weibchen im Dobutamin Stresstest eine erhaltene β-adrenerge Ansprechbarkeit nach AngII Behandlung auf. Der damit einhergehende erhöhte Energiebedarf wird in Abwesenheit von Gpr55 am ehesten durch einen gesteigerten Kohlenhydrat- und Fettsäurestoffwechsel ausgeglichen. So zeigten KO Herzen bereits unabhängig vom Infusionstyp (AngII oder Vehikel) eine erhöhte Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Expression als Zeichen einer erhöhten oxidativen Kapazität sowie eine erhöhte Expression des Lipidtransporters Scavenger-Rezeptor-B3 (Cd36) und des Glukosetransporters Typ 4. Daneben konnte eine distinkte Regulation der Ca2+ abhängigen Signaltransduktion in Form einer AngII-induzierten Hochregulation der Calcium-Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II sowie eine basale Expressionssteigerung von Calmodulin in Abwesenheit von Gpr55 beobachtet werden. Zusammenfassend weisen diese Daten darauf hin, dass GPR55 insbesondere in Weibchen an der Regulation maladaptiver Remodelingprozesse beteiligt ist. So war dessen Depletion in der AngII-induzierten Hypertrophie mit einer Suppression der maladaptiven Genexpression, einem positiv inotropen Effekt, dem Erhalt der β-adrenergen Reserve und einer Modulation metabolischer Signalwege assoziiert. Dies deutet daraufhin, dass eine GPR55 Inhibition mit protektiven Effekten im Rahmen der hypertensiven Herzerkrankung einhergehen könnte und in Zukunft als neuer therapeutischer Ansatzpunkt, insbesondere in weiblichen Patienten, weiter evaluiert werden sollte.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 5. Juni 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Steffens, Sabine