Die Beeinflussung des akuten und chronischen Ischämie-Reperfusionsschadens in der Niere durch das Chemokin-bindende Molekül ACKR2

Lux, Moritz (2025): Die Beeinflussung des akuten und chronischen Ischämie-Reperfusionsschadens in der Niere durch das Chemokin-bindende Molekül ACKR2. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Nach einem Ischämie-Reperfusionsschaden in der Niere erlaubt ein Rückgang der Entzündungsreaktion eine Regeneration und Heilung des Tubulusepithels. Wenn die Entzündungsreaktion aber persistiert oder gar voranschreitet, kommt es zu einem andauernden entzündlichen Schaden, der durch infiltrierende Leukozyten vermittelt wird. Hierdurch gehen Nephrone unter und es entsteht eine Fibrose des Nierengewebes, was typische Charakteristika einer chronischen Nierenerkrankung sind. Der atypische Chemokinrezeptor 2 (ACKR2) ist in der Lage, entzündliche CCL Chemokine zu binden, zu internalisieren und schließlich abzubauen. Hierdurch ist ACKR2 in der Lage, lokale Chemokinkonzentrationen zu reduzieren und die Chemokin-vermittelte Akkumulation von Leukozyten zu vermindern. Die Hypothese der vorliegenden Arbeit war, dass ACKR2 im Mausmodell nach Ischämie-Reperfusionsschaden die Leukozyteninfiltration, die Entzündung in der Niere und den fibrotischen Umbau des Nierengewebes vermindert und somit nach einer akuten Nierenschädigung das Voranschreiten zu einer chronischen Nierenerkrankung verhindert. Nach Ischämie-Reperfusionsschaden zeigte sich eine ab Tag 1 bis Woche 5 anhaltend erhöhte renale mRNA-Expression von Ackr2 im Tubulointerstitium. In Ackr2-defizienten Mäusen lag 1 und 5 Tage nach Ischämie-Reperfusionsschaden ein ähnlicher Schaden des Tubulusepithels wie in Wildtyp-Tieren vor. Die Anzahl der mononukleären Phagozyten war jedoch in den postischämen ACKR2-defizienten Nieren erhöht. Im chronischen Modell 5 Wochen nach Ischämie-Reperfuionsschaden war nicht nur der tubuläre Schaden in Ackr2-defizienten Nieren deutlich verstärkt, sondern auch die Anzahl renaler mononukleärer Phagozyten, T-Zellen und Ly6Chigh inflammatorischer Makrophagen. Zudem zeigten sich in Ackr2-defizienten Nieren eine erhöhte mRNA-Expression von Entzündungsmarkern. Des Weiteren führte Ackr2-Defizienz zu einer verstärkten Ausbildung einer renalen Fibrose. So waren in den fibrotischen Nieren bei Ackr2-Defizienz eine vermehrte Expression von extrazellulären Matrixmolekülen, eine erhöhte Akkumulation von α-SMA-positiven Myofibroblasten und vermehrt aus dem Knochenmark stammende Fibrozyten nachweisbar. Diese Daten zeigen, dass ACKR2 eine andauernde renale Entzündungsreaktion, den Verlust an Tubuli und den fibrotischen Umbau der Niere nach Ischämie-Reperfusionsschaden begrenzt. Dadurch kann ACKR2 das Voranschreiten einer akuten Nierenschädigung zu einer chronischen Nierenerkrankung verhindern.

Abstract

Following renal ischemia-reperfusion injury (IRI), resolution of inflammation allows tubular regeneration, whereas ongoing inflammatory injury mediated by infiltrating leukocytes leads to nephron loss and renal fibrosis, typical hallmarks of chronic kidney disease. The atypical chemokine receptor 2 (ACKR2) is a chemokine decoy receptor that binds and scavenges inflammatory CC chemokines and reduces local leukocyte accumulation. We hypothesized that ACKR2 limits leukocyte infiltration, inflammation, and fibrotic tissue remodeling after renal IRI, thus preventing progression to chronic kidney disease. Following IRI renal mRNA expression of Ackr2 was induced from day 1 until week 5 in the tubulointerstitial compartment. In Ackr2-deficient mice with early IRI 1 or 5 days after transient renal pedicle clamping, tubular injury was similar to wild-type, although accumulation of mononuclear phagocytes increased in postischemic Ackr2-/- kidneys. Regarding long-term outcomes, Ackr2-/- kidneys displayed more tubular injury 5 weeks after IRI, which was associated with persistently increased renal infiltrates of mononuclear phagocytes, T cells, Ly6Chigh inflammatory macrophages, and inflammation. Moreover, Ackr2 deficiency caused substantially aggravated renal fibrosis in Ackr2-/- kidneys 5 weeks after IRI, shown by increased expression of matrix molecules, renal accumulation of a-smooth muscle actine-positive myofibroblasts, and bone marrow-derived fibrocytes. These results demonstrate that ACKR2 is important in limiting persistent inflammation, tubular loss, and renal fibrosis after ischemic acute kidney injury and, thus, can prevent progression to chronic renal disease.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 24. Juli 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Vielhauer, Volker