Kraft und Ausdauer bei Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne: Stellenwert von Mechanographie und 6-Minuten Gehtest als Untersuchungsinstrumente

Rodrigues, Martin (2024): Kraft und Ausdauer bei Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne: Stellenwert von Mechanographie und 6-Minuten Gehtest als Untersuchungsinstrumente. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Eine der häufigsten neuromuskulären Erkrankungen im Kindesalter ist die Muskeldystrophie Duchenne (DMD). Die Anzahl der klinischen Studien für diese Erkrankung hat in den vergangenen Jahren stark zugenommen. Es werden, insbesondere in Anbetracht der Manifestation im frühen Kindesalter, geeignete klinische Messinstrumente benötigt, um die natural history, das Fortschreiten der Erkrankung und die Wirksamkeit potentieller neuer Wirkstoffe zu erfassen. In der vorliegenden kumulativen Doktorarbeit, basierend auf zwei Publikationen, wurde eine Kohorte kindlicher DMD Patienten retrospektiv hinsichtlich pathologischer Ermüdbarkeit in einem etablierten Testverfahren untersucht. Zudem wurden herkömmliche Testverfahren mit neueren physikalischen Tests verglichen, um die Validität letzterer zu erforschen. In der ersten Studie („Is Exercise-Induced Fatigue a Problem in Children with Duchenne Muscular Dystrophy?“) wurden untersucht, ob Patienten mit DMD eine vorzeitige pathologische belastungsinduzierte Ermüdung („Fatigue“) zeigen, die als geeigneter Ergebnisparameter bei anderen neuromuskulären Erkrankungen wie der spinalen Muskelatrophie gilt. Hierfür wurden die Testergebnisse einer Kohorte von 55 DMD-Patienten, die insgesamt 241 6-Minuten Gehtests („6-minute-walk-test“; 6MWT) absolviert hatten, retrospektiv ausgewertet. Die pathologische, vorzeitige belastungsinduzierte Ermüdung wurde durch das Verhältnis zwischen der erreichten Distanz in der sechsten Minute und der Distanz in der der zweiten Minute des 6MWT definiert. Es zeigte sich, dass der durchschnittliche Ermüdungsquotient in der gesamten Patientenkohorte bei 1,0 lag und somit die Fatigue bei der DMD keine relevante Rolle spielt und entsprechend auch keinen nützlichen Outcome-Parameter für klinische Studien darstellt. In einer Subgruppenanalyse konnte noch gezeigt werden, dass kein Einfluss von Alter, Steroidtherapie, Atalurentherapie, Grad der Behinderung oder der Distanz 6MWT auf das Auftreten von Fatigue bei DMD-Patienten besteht. In der zweiten Studie („Jumping Mechanography is a Suitable Complementary Method to Assess Motor Function in Ambulatory Boys with Duchenne Muscular Dystrophy“) wurde die verhältnismäßig neue Methodik der Mechanographie mit dem 6MWT und klassischen Zeitfunktionstestungen (50) verglichen. Die Mechanographie ist ein medizinisches Diagnoseverfahren zur Bewegungsanalyse, welches in der Lage ist, körperliche Leistungsfähigkeit zu quantifizieren. Hierfür wurden die Ergebnisse einer Kohorte von 41 gehfähigen Jungen mit DMD, die insgesamt 95 Aufsteh-Tests („chair rising test“; CRT) und 76 Zweibeinsprünge („single two-legged jump“; S2LJ) auf einer Mechanographie-Plattform absolviert hatten, mit der Distanz aus dem 6MWT sowie der Zeit, die benötigt wurde, um 10 Meter zu laufen, der Zeit, die benötigt wurde um aus einer in Rückenlage liegenden Position aufzustehen und der Zeit, die benötigt wurde um vier Treppenstufen zu steigen, korreliert. Die Messergebnisse wurden jeweils im gleichen Untersuchungssetting erhoben. Es zeigte sich eine hohe Korrelation zwischen den Mechanographie-Tests und den Zeitfunktionstestungen mit r=0,51-0,62. Die Korrelation zwischen der Mechanographie und dem 6MWT war nur moderat mit r=0,38 -0,39. Es konnte geschlussfolgert werden, dass die Mechanographie eine valide Methode ist, die zusätzliche Informationen über die Leistungsfähigkeit bei Bewegungen mit höherer Leistung liefert und insbesondere in Kombination mit dem 6MWT für physikalische Endpunktmessungen in klinischen Studien verwendet werden kann.

Abstract

One of the most common neuromuscular diseases in childhood is Duchenne muscular dystrophy (DMD). The number of clinical studies for this disease has increased significantly in recent years. Appropriate clinical measurement tools are needed, especially given the manifestation of the disease in early childhood, to capture natural history, disease progression and efficacy of potential new agents. In the present cumulative thesis, based on two publications, a cohort of infantile DMD patients was retrospectively assessed for fatigability in anestablished testing procedure. In addition, established testing procedures were compared with newer physical tests to explore the validity of the latter. The first study ("Is Exercise-Induced Fatigue a Problem in Children with Duchenne Muscular Dystrophy?") investigated whether patients with DMD show premature pathological exercise-induced fatigue, which isconsidered a suitable outcome parameter in other neuromuscular diseasessuch as spinal muscular atrophy. For this purpose, the test results of a cohort of 55 DMD patients who had completed a total of 241 6-minute walk tests (6MWT) were retrospectively analyzed. Pathological premature exercise-induced fatigue was defined by the ratio between the distance achieved in the sixth minute and the distance in the second minute of the 6MWT. It was demonstrated that the average fatigue quotient in the entire patient cohort was 1.0 and thus fatigue does not play a relevant role in DMD and, accordingly, is not a useful outcome parameter for clinical trials. In a subgroup analysis, it was demonstrated that there was no influence of age, steroid therapy, ataluren therapy, degree of disability, or distance in the 6-minute walk test (6MWT)on the occurrence of fatigue in DMD patients. In the second study ("Jumping Mechanography is a Suitable Complementary Method to Assess Motor Function in Ambulatory Boys withDuchenne Muscular Dystrophy"), the relatively new methodology of mechanography was compared with 6MWT and classical time functiontests. Mechanography is a medical diagnostic method for movement analysis, which is able to quantify physical performance. For this purpose, the results of a cohort of 41 ambulatory boys with DMDwho had completed a total of 95 chair rising tests ("CRT") and 76 singletwo-legged jumps ("S2LJ") on a mechanography platform were correlated with the distance from the 6MWT as well as the time required to walk 10meters, the time required to stand up from a supine position, and the time required to climb four stairs. The measurement results were always collected in the same study setting. There was a high correlation between the mechanography tests and the time function tests (r=0.51-0.62). The correlation between themechanography and the 6MWT was only moderate with r=0.38 -0.39.It could be concluded that mechanography is a valid method providing additional information about performance in higher power movements and can be used especially in combination with the 6MWT for physical endpoint measurements in clinical trials.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Muskeldystrophie Duchenne, Mechanographie, 6-Minuten Gehtest, 6 Minute Walk Test, Mechanography
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 18. Juli 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Müller-Felber, Wolfgang