Querschnittsstudie zur Nierenfunktion und -morphologie bei Patienten mit Akromegalie

Frank, Christine Susanne Stefanie (2025): Querschnittsstudie zur Nierenfunktion und -morphologie bei Patienten mit Akromegalie. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Als Akromegalie bezeichnet man die morphologischen und metabolischen Veränderungen bei pathologischer Mehrproduktion von Wachstumshormon. Patienten mit Akromegalie leiden nicht nur unter den klassischen Veränderungen ihres Phänotypus sondern auch unter den Folgen der zahlreichen Komorbiditäten ihrer Erkrankung wie arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, strukturelle Veränderungen des Herzens und der Lunge sowie schweren degenerativen Veränderungen der großen Gelenke. Bekannt ist zudem die Vergrößerung der Nieren im Rahmen der allgemeinen Viszeromegalie. Weniger gut untersucht sind die Auswirkungen des Wachstumshormonexzesses auf die glomerulären, tubulären und metabolischen Funktionen der Niere. Parallel dazu müssen die Wirkungen der Komorbiditäten der Akromegalie, insbesondere Diabetes mellitus und Hypertonie, auf die Niere betrachtet werden. Dazu wurde im Rahmen des Exzellenz-Netzwerks für neuroendokrine Tumoren München (NeoExNETM) ein Kollektiv von 70 Patienten mit Akromegalie mit einem alters- und geschlechtsgematchten Kollektiv von 70 Patienten mit essentieller Hypertonie verglichen. Die Patienten wurden in der Endokrinologischen Ambulanz der Medizinischen Klinik und Poliklinik IV der Ludwig-Maximilians-Universität München untersucht und über zusätzliche, über die routinemäßig geplante Befunderhebung hinausgehende Untersuchungen im Rahmen dieser Studie aufgeklärt. Zum Untersuchungstermin erfolgten eine ausführliche Anamnese, Bestimmung von Größe und Gewicht, Puls- und Blutdruckmessung, venöse Blutentnahme nach 10-minütiger Ruhepause, Urinabgabe und eine Sonographie der Nieren. Die Aktivität der Akromegalie wurde im endokrinologischen Labor durch Bestimmung von Insulin-like growth factor I (IGF-I) charakterisiert und als Vielfaches des alters- und geschlechtsspezifischen oberen Grenzwertes (xULN) angegeben. Weiterhin wurden Parathormon, 25-OH-Vitamin D3, Aldosteron und Renin bestimmt. Aus dem allgemeinen Labor wurden Natrium, Kalium, Osmolalität, Glukose, HbA1c, Harnstoff, Kreatinin, korrigiertes Calcium, Phosphat und Cystatin C im Serum sowie Natrium, Kalium, Kreatinin, Calcium, Phosphat, Oxalat und Citrat im Spontanurin bestimmt. In sonographischen Untersuchungen wurden Lage, Form, Größe und Parenchymbreite der Nieren sowie morphologische Besonderheiten wie Zysten oder Verkalkungen dokumentiert. Zusätzlich wurde dopplersonographisch aus der maximalen systolischen und der enddiastolischen Strömungsgeschwindigkeiten in den Aa. arcuatae und Aa. interlobares der Resistive Index bestimmt, der als allgemeiner Marker einer Nierenschädigung gilt. Das Patientenkollektiv aus 37 Männern und 33 Frauen war durchschnittlich 60 Jahre alt, der BMI lag bei 29 kg/m², der MAD bei 104,6 mmHg. Das mittlere Diagnosealter lag für die Männer bei 39,8 und bei den Frauen bei 48,8 Jahren. 60 % der Patienten litten an einer arteriellen Hypertonie, 22,9 % an einem Diabetes mellitus und 11,4 % sowohl an einem Diabetes mellitus als auch an einer arteriellen Hypertonie. Die Akromegalie wurde bei 67,1 % der Patienten als kontrolliert, bei 32,9 % als aktiv angesehen. Dabei wurde ein xULN ≤ 1 als kontrolliert definiert. Zusätzlich wurden Patienten, die sich zum Zeitpunkt der Untersuchung in partieller Remission befanden und in der darauffolgenden Kontrolluntersuchung bzw. unter Berücksichtigung des gesamten Verlaufes als kontrolliert galten, ebenso in die Gruppe der kontrollierten Akromegalie klassifiziert. Die Zusammensetzung des Untersuchungskollektivs war mit dem Kollektiv des Deutschen Akromegalie-Registers vergleichbar. Signifikante Unterschiede der glomerulären Filtrationsrate (GFR) berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder der MDRD-Formel konnten zwischen Patienten mit aktiver Akromegalie, kontrollierter Akromegalie und Vergleichskollektiv nicht gefunden werden. Unter Anwendung der CKD-EPI-Formel und auch der Cockcroft-Gault-Formel konnte aber bei Patienten mit aktiver Akromegalie eine signifikant höhere GFR als bei Patienten mit kontrollierter Krankheitsaktivität nachgewiesen werden, was den Erwartungen aus der Literatur entsprach. Unter Anwendung der CKD-EPI-Formel wurde bei Patienten mit aktiver Akromegalie und arterieller Hypertonie eine signifikant niedrigere GFR als bei Patienten ohne arterielle Hypertonie gemessen, was dafür spricht, dass neben dem Alter auch die arterielle Hypertonie eine wichtige Ursache bei der Verschlechterung der Nierenfunktion von Patienten mit Akromegalie ist. Signifikante Unterschiede der Natriumexkretion oder der fraktionellen Natriumexkretion konnten zwischen Patienten mit aktiver und kontrollierter Akromegalie sowie Kontrollen nicht gezeigt werden. Ebenso wenig konnten Unterschiede der Serumosmolalität und der Konzentrationen von Aldosteron und Renin zwischen Patienten mit aktiver Akromegalie, kontrollierter Akromegalie und Kontrollen nachgewiesen werden. Auffällig war ein signifikant höheres Calcium-Phosphat-Produkt bei den Patienten mit aktiver Akromegalie als bei dem Vergleichskollektiv und bei den Patienten mit kontrollierter Akromegalie. Dieser Befund stellt möglicherweise einen wichtigen prognostischen Faktor im Hinblick auf die erhöhte Mortalität bei Akromegalie aber auch einen Risikofaktor für die Entwicklung einer akromegalen Arthropathie dar. Dies spricht dafür, dass immer eine vollständige Kontrolle des Wachstumshormonexzesses erreicht werden sollte. Fast doppelt so häufig wie in der Normalbevölkerung wurden mit 39 % in dem durchschnittlich 60 Jahre alten Kollektiv von Akromegalie-Patienten blande Nierenzysten beobachtet. Der sonographische Nachweis von Nierensteinen in 9 % der Fälle entspricht den Angaben aus der Literatur. Bemerkenswert ist ein niedrigerer Resistive Index (RI) bei Patienten mit aktiver im Vergleich zu Patienten mit kontrollierter Akromegalie. Wesentliche Ergebnisse dieser Analyse der zahlreichen möglichen Wirkungen eines Wachstumshormonexzesses auf die Nierenfunktion und -morphologie sind der erwartete Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und die deutliche Erhöhung des Calcium-Phosphat-Produktes bei Patienten mit Akromegalie und seine Normalisierungstendenz nach erfolgreicher Behandlung sowie die Häufigkeit von blanden Nierenzysten im Kollektiv.

Abstract

Acromegaly refers to the morphological and metabolic changes caused by a pathological hypersecretion of growth hormone. Patients with acromegaly suffer not only from the classical changes in their phenotype but also from the consequences of the numerous comorbidities of the disease such as arterial hypertension, diabetes mellitus, structural heart and lung disease and severe degenerative large-joint osteoarthritis. Enlargement of the kidneys is also known as a part of general visceromegaly. The effects of excess growth hormone on glomerular, tubular und metabolic functions of the kidneys have been less well studied. In parallel, the effects of the comorbidities of acromegaly, particularly diabetes mellitus and hypertension on the kidneys must be considered. In the context of the Excellence Network for Neuroendocrine Tumors Munich (NeoExNETM) a group of 70 patients with acromegaly was compared with an age- and gender-matched group of 70 patients with essential hypertension. The patients were examined as routinely in the Endocrinology Outpatient Clinic of the Medizinische Klinik und Poliklinik IV of the Ludwig-Maximilians-University Munich and informed about additional examinations as part of this study beyond the routinely planned assessment. At the examination appointment, a detailed anamnesis, determination of weight and height, heart rate and blood pressure measurement, venous blood sampling after 10 minutes of rest, urine sampling and sonography of the kidneys were undertaken. The activity of acromegaly was determined in the endocrinology laboratory by measuring insulin-like growth factor (IGF-I) and expressed as a multiple of the age and gender specific upper limit of normal (xULN). Parathyroid hormone, 25-OH Vitamine D3, aldosterone and renin were also determined. From the general laboratory serum levels of sodium, potassium, osmolality, glucose, HbA1c, urea, creatinine, calcium, phosphate and Cystatin C were determined in the serum and as well as sodium, potassium, creatinine, calcium, phosphate, oxalate and citrate in the spontaneous urine. Sonographic examinations documented position, shape, size and cortical thickness of the kidneys as well as morphological peculiarities as cysts or calcifications. In addition, Doppler sonography was used to determine the renal resistive index (RRI), which is considered as a general marker of renal damage, from the peak systolic and end-diastolic blood flow velocities in the arcuate and interlobar arteries. The patient collective of 37 men and 33 women was on average 60 years, the BMI 29 kg/m², MAP was 104,6 mmHg. The mean age of diagnosis was 39,8 years for men and 48,8 years for women. 60 % of the patients suffered from arterial hypertension, 22,9 % from diabetes mellitus an 11,4 % from both hypertension and diabetes. Acromegaly war considered controlled in 67,1 % and active in 32,9 %. An xULN measured < 1 was defined as controlled. In addition patients who were on partial remission at the time of examination and were considered to be controlled in the subsequent follow-up examination or were considered controlled regarding the total follow-up, were also classified in the controlled acromegaly group. The composition of the study collective was comparable to the collective of the German Acromegaly Registry. Significant differences in the glomerular filtration rate (GFR) calculated using the Cockroft-Gault formula or the MDRD formula could not be found between patients with active orcontrolled acromegaly and the comparison group. However, using the CKD-EPI formula or the Cockroft-Gault formula, a significantly higher GFR was found in patients with active acromegaly than in patients with controlled disease activity, which is in line with expectations from the literature. Using the CKP-EPI formula, a significantly lower GFR was measured in patients with active acromegaly and arterial hypertension than in patients without arterial hypertension, which suggests that in addition to the age, arterial hypertension is also an important cause of the deterioration of renal function in patients with acromegaly. Neither in sodium or fractional sodium excretion nor in serum osmolality and concentrations of aldosterone and renin significant differences were found between patients with active acromegaly, controlled acromegaly and controls. A significantly higher calcium-phosphate product was found in patients with active acromegaly compared to controls and patients with controlled acromegaly. This finding may represent an important prognostic factor with regard to the increased mortality in acromegaly but also a risk factor for the development of acromegalic osteoarthropathy. This conclusion suggests that complete control of growth hormone excess should always be achieved. In the group of acromegalic patients with an average age of 60 years bland renal cysts were observed in 39% of the cases, almost twice as often as in the normal population. The sonographic detection of kidney stones in 9% of cases corresponds to the data from the literature. It is remarkable that the resistive index (RRI) in patients with active acromegaly is lower than in patients with controlled acromegaly. Key findings of this analysis of the numerous possible effects of a growth hormone excess on renal function and morphology are the expected increase of the glomerular filtration rate and the significant increase in calcium-phosphate product in patients with acromegaly and the tendency to normalize after successful treatment of the disease as well as the frequency of bland renal cysts in the collective.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Akromegalie, Wachstumshormon, Nierenfunktion, Nierenmorphologie
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 20. Februar 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Schopohl, Jochen