Epigenetische Reprogrammierung von Pankreaskarzinomzellen zur Aufhebung der molekularen Heterogenität

Denz, Anna Maria (2024): Epigenetische Reprogrammierung von Pankreaskarzinomzellen zur Aufhebung der molekularen Heterogenität. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist durch begrenzte Therapiemöglichkeiten und eine hohe Letalität gekennzeichnet. Genexpressionsanalysen konnten molekulare Tumorsubtypen identifizieren, welche unterschiedlich auf vorhandene Behandlungsoptionen reagieren. Der genetische Mutationsstatus der Subtypen ist dabei sehr ähnlich, weshalb epigenetische Mechanismen eine entscheidende Rolle bei der Ausprägung von Tumorzellcharakteristika spielen könnten. Ziel der Arbeit war es, ein epigenetisches Profil der molekularen Subtypen des duktalen Pankreaskarzinoms zu erstellen. Zudem wurden epigenetische Therapiemöglichkeiten untersucht, welche eine Reprogrammierung der Tumorzellen zugunsten eines therapiesensibleren Phänotyps erreichen könnten. Zunächst konnte nachgewiesen werden, dass sowohl für den klassischen als auch den quasimesenchymalen Subtyp spezifische Gene epigenetisch reguliert werden. Darüber hinaus zeigte sich, dass die subtypenklassifizierenden Gene mit bestimmten Acetylierungsmustern an den Transkriptionsstartpunkten korrelieren und Gene des quasimesenchymalen Subtyps mehr von Histonacetylierungen bestimmt sind als Gene des klassischen Subtyps. Passend dazu ergab die Analyse epigenetischer Enzyme, welche für die vielfältigen Modulierungen an DNA- und Chromatinstrukturen verantwortlich sind, ein ähnliches Genexpressionsmuster innerhalb der Tumorsubtypen. Zugleich ließ sich der klassische Subtyp vom quasimesenchymalen Subtyp anhand des epigenetischen Profils unterscheiden. Die Ergebnisse legen nahe, dass epigenetische Mechanismen Einfluss auf die Tumorzellcharakteristika der Subtypen des duktalen Pankreaskarzinoms nehmen. Weiter galt es daher zu überprüfen, ob durch eine Behandlung mit epigenetischen Wirkstoffen eine Veränderung der Tumorzellcharakteristika erreicht werden kann. Zunächst konnte vor allem nach der Behandlung mit Vorinostat und PRT4165 ein Einfluss auf das Überleben der Tumorzellen nachgewiesen werden. Das Ansprechen der Tumorzellen ausgewählter Zelllinien korrelierte dabei mit den molekularen Subtypen des duktalen Pankreaskarzinoms. In der anschließenden Expressionsanalyse verschiedener Histonmodifikationen konnte nach epigenetischer Behandlung bei den Inhibitoren Vorinostat und GSK126 eine gute Wirksamkeit beobachtet werden. In Hinblick auf die epigenetischen Wirkstoffe PRT4165 und LSD1-Inhibitor konnte keine entsprechende Änderung der Histonmodifikationen aufgezeigt werden. Auch eine abschließende Expressionsanalyse subtypendefinierender Gene ergab nach epigenetischer Behandlung keine Änderung des Genexpressionsprofils zugunsten verbesserter Tumorzellcharakteristika. Trotz der begrenzt positiven Ergebnisse hinsichtlich der epigenetischen Monotherapie mit ausgewählten Wirkstoffen sollte weiter auf den vielversprechenden Fortschritten der letzten Jahre im Bereich der Epigenetik und epigenetischer Behandlungsmöglichkeiten zur Umprogrammierung von Tumorzellen aufgebaut werden.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Epigenetik, Pankreaskarzinom
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 7. November 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Regel, Ivonne