Eine retrospektive Kohortenanalyse: klinische Charakteristika und Immuntherapien bei Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper assoziierten Erkrankungen am Institut für Klinische Neuroimmunologie

Gruber, Theresa (2024): Eine retrospektive Kohortenanalyse: klinische Charakteristika und Immuntherapien bei Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper assoziierten Erkrankungen am Institut für Klinische Neuroimmunologie. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) ist eine seltene Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Bei über 80 % der Patienten mit Diagnose einer NMOSD können Aquaporin-4-Antikörper (AQP4-AK) detektiert werden. Bei einem Teil der NMOSD-Patienten ohne AQP4-AK kann der Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper (MOG-AK) nachgewiesen werden. Die MOG-AK assoziierten Erkrankungen (MOGAD) haben sich inzwischen als eigenes Krankheitsbild etabliert. Patienten, die keinen der beiden Antikörper aufweisen und dennoch die Diagnosekriterien für eine NMOSD nach Wingerchuk et al.(6) erfüllen, können mit seronegativer NMOSD diagnostiziert werden. Phänotypisch können die NMOSD und MOGAD sehr ähnlich sein und manifestieren sich häufig mit schweren Optikusneuritiden und teils langstreckigen Myelitiden. Jedoch ergeben sich sowohl Unterschiede hinsichtlich der Erstmanifestation und des Krankheitsverlaufs wie auch bezüglich der Therapiestrategien. Bei beiden Erkrankungen kann es durch das Auftreten von Erkrankungsschüben mit teils schlechter Remission zu einer zunehmenden neurologischen Behinderung kommen. Diese wird üblicherweise mit Hilfe einer für die Multiple Sklerose (MS) etablierten Skala, dem expanded disability status scale (EDSS), gemessen und beurteilt. In dieser Arbeit wurden eine für die Seltenheit der Erkrankungen große monozentrische Patientenkohorte (n=86) des Instituts für Klinische Neuroimmunologie anhand von retrospektiven Datensätzen von Patienten, die am Neuromyelitis optica Studienregister (NEMOS) teilnehmen, detailliert analysiert. Dabei wurden die klinischen Charakteristika und der Langzeitverlauf der Erkrankung sowie dokumentierte Immuntherapien einschließlich Nebenwirkungen im Detail herausgearbeitet. Die Patienten gliederten sich in folgende drei Kohorten: Kohorte 1: AQP4-AK-seropositive Patienten (n=50), Kohorte 2: MOG-AK-seropositive Patienten (n=28) und Kohorte 3: doppelt-seronegative Patienten (n=8, wobei bei fünf Patienten die Diagnose NMOSD gestellt werden konnte). Das Alter bei Erkrankungsbeginn war bei den AQP4-AK-seropositiven Patienten (Kohorte 1) im Durchschnitt mit 45,6 Jahren signifikant höher als bei den MOG-AK-seropositiven Patienten (Kohorte 2) mit 34,1 Jahren. Bei der AQP4-AK-seropositiven NMOSD war das weibliche Geschlecht mit einem Geschlechterverhältnis von 7,3 : 1 (w : m) am stärksten betroffen im Vergleich zu den MOG-AK-seropositiven (1,2 : 1) und doppelt-seronegativen Patienten (0,6 : 1). Der durchschnittliche aktuellste EDSS als Ausdruck des Schweregrades der Behinderung war signifikant höher bei AQP4-AK-seropositiven Patienten (EDSS=4,3) im Vergleich zu MOG-AK-seropositiven Patienten (EDSS=2,2). Auch bei den doppelt-seronegativen Patienten war der durchschnittliche EDSS mit 5,0 signifikant höher als bei den MOG-AK-seropositiven Patienten. Allerdings unterschied sich die durchschnittliche Erkrankungsdauer zwischen den drei Kohorten. Sie war bei den AQP4-AK seropositiven Patienten mit 11,0 Jahren am längsten, gefolgt von den doppelt-seronegativen Patienten mit 8,6 und den MOG-AK seropositiven Patienten mit 7,0 Jahren. Es ist nicht auszuschließen, dass mit einer längeren Beobachtungsdauer weitere Schübe auftreten, die zu einer Zunahme der Behinderung beziehungsweise des EDSS führen. Neuerkrankungen ab dem 66. Lebensjahr (Very-late-onset) gab es nur bei sechs NMOSD Patienten aus Kohorte 1. Die Erkrankung manifestierte sich zu Beginn bei AQP4-AK-seropositiven und doppelt-seronegativen Patienten am häufigsten mit einer Myelitis, wobei sich die MOG-AK-seropositiven Patienten öfter mit einer Optikusneuritis präsentierten. Ein Area-postrema-Syndrom als Erstmanifestation wurde häufiger bei AQP4-AK seropositiver NMOSD (16 %) und doppelt-seronegativer NMOSD (25 %) als bei MOG-AK seropositiven Patienten (7 %) verzeichnet. Wiederholte AQP4- und MOG-AK Messungen ergaben, dass bei 13 AQP4-AK-seropositiven Patienten und bei drei MOG-AK-seropositiven Patienten im Verlauf kein Antikörper mehr nachgewiesen werden konnte. Die AQP4-AK-seropositiven Patienten konvertierten im Schnitt 6,7 Jahre nach Erkrankungsbeginn seronegativ und die MOG-AK-seropositiven Patienten 0,8 Jahre nach Erkrankungsbeginn. Davon erhielt nur ein AQP4-AK-seropositiver Patient keine Immuntherapie zwischen beiden Messungen. Die Bedeutung einer Seroreversion im Langzeitverlauf dieser Erkrankungen ist noch nicht abschließend geklärt. Zusätzlich zur NMOSD oder MOGAD auftretende koexistenzielle Autoimmunerkrankungen kamen bei AQP4-AK-seropositiven Patienten mit 26 % häufiger vor als bei Patienten mit MOG-AK (3,6 %). Bei doppelt-seronegativen Patienten gab es keine koexistenzielle Autoimmunerkrankung. Es traten 13 Tumorerkrankungen bei zwölf verschiedenen Patienten auf (zehn AQP4-AK-seropositive und zwei MOG-AK-seropositive Patienten), von denen vier im zeitlichen Zusammenhang mit der NMOSD-Ersterkrankung standen. Eine Einordnung als paraneoplastische NMOSD wäre grundsätzlich in diesen Fällen möglich. Bezüglich der Langzeit-Immuntherapien zeigte sich, dass Rituximab in den zehn Jahren des untersuchten Zeitraums (2010-2020) in der gesamten Kohorte zuneh-mend häufiger verabreicht wurde. Zuletzt wurden AQP4-AK-seropositive Patienten am häufigsten mit Rituximab behandelt, wohingegen MOG-AK-seropositive Patienten oft unbehandelt waren (30 % im Jahre 2020) oder Therapien mit klassischen Immunsuppressiva (CIS: Azathioprin, Mycophenolat Mofetil und Methotrexat) erhielten. Hinsichtlich des Erkrankungsverlaufs zeigte sich bei der Analyse der Langzeittherapien, dass vor allem AQP4-AK-seropositive Patienten unter Rituximab-Therapie stabile EDSS-Werte hatten, wohingegen sich unter CIS-Therapie bei diesen Patienten eine Verschlechterung des EDSS-Wertes zeigte. Dagegen blieben die EDSS-Werte bei MOG-AK-seropositiven Patienten unter CIS-Therapie stabil. Bei Betrachtung der Schübe unter Langzeittherapie fiel auf, dass AQP4-AK-seropositive Patienten unter Rituximab-Therapie weniger Schübe als unter CIS-Therapie hatten und, dass MOG-AK-seropositive Patienten unter CIS-Therapie weniger Schübe als AQP4-AK-seropositive Patienten unter CIS-Therapie hatten. Schübe unter Rituximab-Therapie traten häufiger nach verlängertem Infusionsintervall auf. Generell wurden Rituximab-Therapien seltener beendet (knapp 30 %) als CIS-Therapien (78 %). Hauptgründe für den Abbruch der Therapien waren Therapieversagen (vor allem bei den CIS-Therapien) und Nebenwirkungen in Form von Infekten. Es wurden speziell die Nebenwirkungen unter Langzeittherapie (mindestens 24 Monate) untersucht, wobei auffiel, dass bei Rituximab-Therapien Infektionen bei längerer Therapiedauer tendenziell weniger wurden, allerdings in ihrer Ausprägung schwerer. Unter Azathioprin-Langzeittherapie waren Blutbild- (z.B. Leukozytope-nien) und/oder Leberwertveränderungen am häufigsten. Messungen der Serumimmunglobulinwerte bei Langzeittherapien (n=49) mit Rituximab (n=29) oder CIS (n=20) zeigten einen stärkeren prozentualen Abfall aller Immunglobulinklassen (IgG, IgA und IgM) bei Rituximab- im Vergleich zu CIS-Therapien nach einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 69 Monaten unter Rituximab- und 62 Monaten unter CIS-Therapie. Ebenso hatten Patienten mit Infektionen unter Therapie einen stärkeren Abfall aller Immunglobulinklassen (und insbesondere von IgM) als Patienten ohne Infektion. Als Prädiktor für die Entwicklung für Infektionen stellte sich die Rituximab-Therapie heraus, wohingegen Alter bei Erkrankungsbeginn, Anzahl der Vortherapien, Antikörperkohorte und Komorbiditäten keinen Einfluss hatten.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Kohortenanalyse, Immuntherapien, klinische Charakteristika, NMOSD, MOGAD
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 5. Dezember 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Kümpfel, Tania