Die koaguloregulatorische Funktion der T Zellen während der Pathogen- induzierten Immunothrombose

LangHeinrich, Torben (2024): Die koaguloregulatorische Funktion der T Zellen während der Pathogen- induzierten Immunothrombose. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

The aim of the present thesis is to investigate the coaguloregulatory competence of CD4+ T cells during pathogen-induced immunothrombosis. An in vitro model for T-cell receptor-dependent activation of CD4+ T cells was used to induce the formation of so-called T cell clusters, as mediated through the adhesion molecules ICAM-1 and CD11b. Within the T cell clusters, increased expressions/associations of pro-fibrinolytic proteins (uPA, uPAR, tPA) as well as of anti-fibrinolytic PAI-1 were observed, indicating coaguloregulatory competences of CD4+ T cells. Due to the close relationship between T cell activation and the expression of coaguloregulatory proteins, it was investigated, which core components of immunothrombosis influence the activation of T cells. After incubation of T cells with activated platelets, a CD154(CD40L)-mediated enhanced T cell activation was observed. Additionally, it was demonstrated that fibrin is capable of significantly enhancing the activation of CD4+ T cells, thereby favoring cluster formation. Furthermore, T cell activation led to a massive increase in the fibrinolytic activity of CD4+ T cells, with the maximum fibrinolytic effect being achieved after 18 hours of activation. LFA-1 was identified as a crucial integrin mediating fibrin-dependent T cell activation and playing a significant role in the fibrinolytic activity of T cells. LFA-1 is also important for the migration of CD4+ T cells on fibrin. In animal models, the ability of T cells to negatively regulate coagulation was confirmed. Studies revealed that during bacterial infection of old mice CD8+ T cells are detectable in increased numbers in the microcirculation. A specific CD8+ T cell phenotype was identified, which expresses GranzymeK and potentially possesses highly potent proinflammatory competence. This phenotype could be associated with the phenomenon of "inflammaging" and an enhanced intravascular fibrin deposition.

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wird die koaguloregulatorische Kompetenz der CD4+ T Zellen im Zuge der pathogen-induzierten Immunothrombose untersucht. Dafür wurde mit Hilfe eines in vitro Modells zur T Zellrezeptor abhängigen Aktivierung von CD4+ T Zellen die Bildung von T Zellcluster induziert, die über die Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und CD11b vermittelt wurden. Innerhalb der T Zell Cluster wurde eine erhöhte Expression/Assoziation mit pro-fibrinolytischen Proteinen (uPA, uPAR, tPA) sowie antifibrinolytischem PAI-1 festgestellt, was auf eine koaguloregulatorische Kompetenz der CD4+ T Zellen hindeutet. Aufgrund der engen Verknüpfung zwischen T Zellaktivierung und der Expression koaguloregulatorischer Proteine, wurde überprüft, inwiefern die Aktivierung durch Kernkomponenten der Immunothrombose beeinflusst wird. Dabei wurde nach Inkubation der T Zellen mit aktivierten Thrombozyten eine CD154(CD40L) vermittelte verstärkte T Zellaktivierung beobachtet. Zudem konnte gezeigt werden, dass Fibrin in der Lage ist, die Aktivierung der CD4+ T Zellen deutlich zu verstärken und somit die Clusterbildung begünstigt. Des Weiteren bewirkte die T Zell Aktivierung eine massive Steigerung der fibrinolytischen Aktivität der CD4+ T Zellen, wobei nach 18 Stunden Aktivierung die maximale fibrinolytische Wirkung erreicht wurde. LFA-1 konnte als entscheidendes Integrin identifiziert werden, welche die fibrin-abhängige T Zellaktivierung vermittelt und maßgeblichen Anteil an der fibrinolytischen Aktivität der T Zellen aufweist. Auch für die Migration der CD4+ T Zellen auf Fibrin ist LFA-1 wichtig. Im Tiermodell bestätigte sich die beschriebene Fähigkeit der T Zellen die Koagulation negativ zu regulieren. Untersuchungen zeigten, dass nach bakterieller Infektion alter Mäuse CD8+ T Zellen vermehrt in der Mikrozirkulation detektiert werden. Dabei wurde ein spezieller CD8+ T Zell-Phänotyp identifiziert, welcher GranzymK exprimiert und eine potenziell hoch potente proinflammatorische Kompetenz besitzt, die eng mit dem sog. Inflammaging und einer verstärkten intravaskulären Fibrindeposition in Verbindung stehen könnte.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Immunothrombose, T-Zellen, Fibrin, Fibrinolyse
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 22. November 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Engelmann, Bernd