DJ-1 als Beispiel der zentralen Rolle von Gen-Umwelt-Interaktionen in der Pathogenese und Pathologie des Morbus Parkinson

Jouin-Genton, Victoire (2024): DJ-1 als Beispiel der zentralen Rolle von Gen-Umwelt-Interaktionen in der Pathogenese und Pathologie des Morbus Parkinson. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Der Morbus Parkinson (MP) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. In Deutschland sind ca. 400 000 Menschen an MP erkrankt. Aufgrund des demographischen Wandels ist eine Erhöhung dieser Zahl zu erwarten. Die zuerst durch James Parkinson beschriebene Krankheit ist charakterisiert durch die vier Kardinalsymptome Rigor, Tremor, Akinese und posturale Instabilität. Obwohl die Ätiologie noch nicht vollständig geklärt ist, scheinen Interaktionen aus oxidativem Stress, mitochondriale Dysfunktionen und Umweltfaktoren eine zentrale Rolle zu spielen. DJ-1, ein Gen welches sich in 1% der „early-onset“ MP-Fälle als mutiert zeigt, wurden verschiedene zellschützende und antioxidative Funktionen zugeschrieben. Unter anderem produziert DJ-1 als Glyoxalase zwei Säuren, Glycolsäure (GS) und D-Laktat (DL), die ihre Neuroprotektion gegenüber Paraquat (PQ) in vitro bewährt haben. Paraquat und Rotenon sind zwei Pestizide, die als Risikofaktor für die Entstehung eines MP bestätigt worden sind. Beide Pestizide entfalten ihre toxische Wirkung, indem sie durch erhöhten oxidativen Stress eine Dysfunktionalität des Mitochondriums begünstigen. Eine chronische PQ-Exposition führte im Tiermodell zu einem signifikanten dopaminergen Zellverlust, was sich klinisch in motorischen Einschränkungen im Sinne der vier Kardinalsymptome des MP sichtbar machte. Eine orale Rotenon-Exposition konnte bei Wildtyp-Mäusen die Pathophysiologie des MP erzeugen. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde im Mausmodell einerseits die Auswirkung eines funktionslosen Dj-1-Gens auf die Toxizität von PQ und Rotenon untersucht, andererseits wurde untersucht, ob GS und DL der PQ-Toxizität entgegenwirken konnten. Die alleinige Exposition mit PQ führte zu einer Neurodegeneration der SNc bei den sechs bis acht Wochen alten Dj-1-knockout-Mäusen. Bei gleichzeitiger Zufuhr von DL oder GS konnte diese Neurodegeneration allerdings aufgehalten werden. Eine Exposition mit Rotenon erzeugte keine Neurodegeneration der SNc bei einjährigen Dj-1-knockout-Mäusen. Die Entdeckung der potenziell neuroprotektiven Eigenschaften von GS und DL würde somit bedeuten, dass eine krankheitsmodifizierende Therapie des MP möglich ist. In diesem Zusammenhang kann die weitere Erforschung der Parkinson-assoziierten Gene zur Entdeckung von weiteren Therapiemöglichkeiten eine zentrale Rolle einnehmen.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 7. November 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Levin, Johannes