Neutrophils drive fascia matrix mobilization and regulate wound healing through ferroptosis

Zhao, Jiakuan (2024): Neutrophils drive fascia matrix mobilization and regulate wound healing through ferroptosis. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Skin wound healing is a complex process involving multiple phases, each of which is choreographed by distinct cell types and molecular mechanisms. The subcutaneous fascia, which connects the upper layer of the dermis to the underlying muscle, serves as a main source of scar-forming fibroblasts and scar tissue. When wounded, the subcutaneous fascia, containing extracellular connective tissue matrix, neutrophils, nerves, and blood vessels, is transported into the wound bed. In this study, we identify a link between the presence of neutrophils and fascia activation and transportation, unravelling a key role for neutrophils in early wound healing. Here, we utilized ER-Hoxb8 cells, an immortalized granulocyte-monocyte progenitor cell-line, to generate differentiated neutrophils in vitro. ER-Hoxb8 cells undergo the same differentiation process as seen in neutrophil progenitor differentiation isolated from the bone marrow. When cocultured with fascia explants, the mature neutrophils, but not immature ones, induce matrix migration ex vivo. We show that the numbers of mature neutrophils are tightly regulated by intrinsic ferroptotic pathways. Whereas blocking ferroptosis in neutrophils alleviates ferroptotic stress and slows down fascia contraction ex vivo, ferroptotic induction accelerates wound closure in excisional murine wounds in vivo. In conclusion, our data supports a mechanism whereby neutrophil thresholds, differentiation stages, and activation statuses, in wounds are governed by ferroptotic signals, that in turn initiate fascia mobilization and wound healing.

Abstract

Die Wundheilung der Haut ist ein komplexer Prozess, der mehrere Phasen umfasst, die jeweils aus unterschiedlichen Zelltypen und molekularen Mechanismen bestehen. Die subkutane Faszie, die die obere Schicht der Dermis mit dem darunter liegenden Muskel verbindet, dient als Hauptquelle für narbenbildende Fibroblasten und Narbengewebe. Bei einer Verletzung wird die subkutane Faszie, die eine extrazelluläre Bindegewebsmatrix, Neutrophile, Nerven und Blutgefäße enthält, in das Wundbett transportiert. In dieser Studie identifizieren wir einen Zusammenhang zwischen der Anwesenheit von Neutrophilen und der Aktivierung und dem Transport von Faszien, wodurch eine Schlüsselrolle für Neutrophile bei der frühen Wundheilung aufgedeckt wird. Hier haben wir ER-Hoxb8-Zellen, eine immortalisierte Vorläuferzelllinie für Granulozyten-Monozyten, verwendet, um differenzierte Neutrophile in vitro zu erzeugen. ER-Hoxb8-Zellen durchlaufen denselben Differenzierungsprozess wie bei der Neutrophilenvorläuferdifferenzierung, die aus dem Knochenmark isoliert wurde. Wenn sie mit Faszienexplantaten kokultiviert werden, induzieren die reifen Neutrophilen, aber nicht die unreifen, die Matrixmigration ex vivo. Wir zeigen, dass die Anzahl der reifen Neutrophilen durch intrinsische ferroptotische Wege streng reguliert wird. Während die Blockierung der Ferroptose in Neutrophilen den ferroptotischen Stress lindert und die Faszienkontraktion ex vivo verlangsamt, beschleunigt die Ferroptoseinduktion den Wundverschluss bei exzisionellen murinen Wunden in vivo. Zusammenfassend unterstützen unsere Daten einen Mechanismus, bei dem die Schwellenwerte, Differenzierungsstadien und Aktivierungsstatus der Neutrophilen in Wunden durch ferroptotische Signale gesteuert werden, die wiederum die Faszienmobilisierung und die Wundheilung initiieren.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Skin wound healing, Fascia, Neutrophil, Ferroptosis
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 30. Oktober 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Behr, Jürgen