The effect of physiological treadmill training on myocardial hypertrophy in the mouse model

Simahendra, Agus (2024): The effect of physiological treadmill training on myocardial hypertrophy in the mouse model. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Hintergrund. Ausdauertraining ist mit einer geringeren Inzidenz und Prävalenz von kardiovaskulär bedingter Morbidität und Mortalität assoziiert. Die Herzhypertrophie ist eine Folge der trainingsinduzierten chronischen Volumen- und Druckbelastung. Dennoch sind das Trainingsprofil, der genaue Zeitpunkt der beobachteten Herzhypertrophie, und weitere wissenschaftliche Daten zur Morphometrie, Histologie, Herzfunktion sowie molekularen Veränderungen noch nicht vollständig erforscht. Zur Charakterisierung der Herzhypertrophie wurde ein intensitätsgesteuertes Tiertrainingsmodell unter Verwendung einer multimodalen Analyse durchgeführt. Material und Methodik. Männliche Wild Typ C57BL/6-Mäuse im Alter zwischen 5–8 Wochen wurden gleichmäßig entweder in Training- oder Kontroll-Gruppen zu fünf verschiedenen Messpunkten (0-, 2-, 4-, 8 und 12 Wochen) zugeordnet. Nach einer Woche Akklimatisierung liefen die Mäuse 120 Minuten/Tag mit einer Geschwindigkeit von 15 m/min und einer Neigung von 5°. Jede Trainingskohorte wurde mit einem 18F-FDG-PET/CT-Scan untersucht, um kardiale metabolische und volumetrische Parameter zu bewerten. Die morphometrische Analyse wurde jeweils nach den PET-Scans durchgeführt. Die Herz- und Skelettmuskelproben wurden histologisch vorbereitet, um die Querschnittsfläche, die Infiltration von Entzündungszellen und Fibröse zu untersuchen. Die Ribonukleinsäure (RNS) von Trainingsherzen nach 8 Wochen wurde isoliert, verarbeitet und unter Verwendung einer RNS-Sequenzierungstechnik analysiert. Ergebnisse. Wir konnten zeigen, dass Ausdauertraining bei Trainingsmäusen einen signifikanten Körpergewichtsverlust erzeugt, unabhängig von einer Zunahme des Skelettmuskelgewichts. Nach 8- und 12-wöchigem Training war das Herzgewicht und das Verhältnis von Herzgewicht zu Schienbeinlänge in den Trainingsgruppen signifikant höher. Die Gastrocnemius-Muskelgewichte waren nach der 12-Wochen Trainings signifikant höher. Die Querschnittsflächen der Kardiomyozyten und Skelettmyozyten waren histologisch um das 1,8- bzw. 1,3-fache vergrößert und in der 8-wöchigen Trainingsgruppe. Die Kardiomyozytengröße war dennoch nach 8 Wochen Training auf einem Plateau. Darüber hinaus zeigten wir keine begleitende Entzündung oder Fibröse bei Trainingsherz- und Skelettmuskelproben. Die kardialen Herzfunktionsparameter zeigten bei schon vormals gesunden Tieren keine signifikanten Änderungen, welches die physiologische Antwort des Trainings unterstreicht. Die RNS-Expressionsanalyse zeigte, dass die Gene, die an der Verankerung der Proteinsynthese, Zellzyklus, Apoptose, der kontraktilen Proteinexpression und des TGF-β-vermittelten Organwachstums beteiligt sind, zu den am stärksten differentiell exprimierten Genen in den 8-Wochen-Trainingsherzen gehörten. Fazit. Unsere Studie bestätigte, dass forciertes intensitätskontrolliertes Ausdauertraining die physiologische Herzhypertrophie bei Mäusen förderte. Nach 8 Wochen zeigt sich ein Plateau der Hypertrophie-Antwort. Die Ergebnisse unserer Studie könnten als Grundlage für weitere Studien dienen, um die Auswirkungen von Ausdauertraining auf die Herzfunktion und die Herzhypertrophie mit gentechnisch veränderten Versuchstieren oder in Kombination mit Krankheitsmodellen zu analysieren.

Abstract

Background. Endurance training is generally associated with a lower incidence and prevalence of cardiovascular-related morbidity and mortality. Cardiac hypertrophy is one of the adaptive results of training induced volume and pressure alterations. Nonetheless, the training duration, frequency, intensity, and additional scientific data regarding phenotyping, histology, cardiac function as well as molecular analysis are still under debate. Animal forced intensity-controlled training model using treadmill was conducted to characterize the cardiac hypertrophy utilizing multimodal analysis. Material and method. Wild type male adult C57BL/6 mice age between 5-8 weeks old were equally assigned to chronic forced endurance training using treadmill divided into five different measurement points (0-, 2-, 4-, 8-, and 12-weeks). After one week of acclimatization, mice ran for 120 minutes/day, with the speed of 15 m/min and 5o inclination. After each training duration, the animals were scanned using 18F-FDG PET/CT to evaluate cardiac metabolic and volumetric parameters. The morphometric analysis was performed after each scan. The heart and skeletal muscles samples were then prepared histologically to measure cross-sectional area and to investigate inflammatory cell infiltration and fibrosis. The RNA of 8-week training whole hearts were isolated, processed and analyzed using high-throughput bulk RNA sequencing technique. Results. We showed that endurance training promoted significant body weight loss in training mice irrespective of augmentation of skeletal muscle weight. After 8- and 12-weeks of training, heart weight and heart weight/tibia length ratio were significantly higher in the training groups compared to the sedentary groups. Moreover, the gastrocnemius muscle weights were recorded significantly higher in the 12-weeks training group. The cardiomyocytes and skeletal myocytes cross-sectional areas histologically were enlarged 1.8- and 1.3-fold respectively, as well as shifted proportionally to the larger surface area after 8-weeks training. The cardiomyocytes size was nevertheless plateaued after 8 weeks of training. Moreover, we showed no accompanying inflammation or fibrosis in training heart and skeletal muscle specimens. There were no significant alterations in cardiac function in these healthy mice, which was in line with the histology assessment. The mRNA expression analysis showed several genes involve in proteins synthesis, cell cycle, apoptosis, contractile protein expression, and TGF-β-mediated organ growth were among the topmost differentially expressed genes in the 8-weeks training hearts. Conclusion. Our study confirmed that forced intensity-controlled endurance training promoted physiological cardiac hypertrophy in mice. After 8 weeks of training the hypertrophic response reached a plateau. This could serve as a basis for further studies to dissect the effects of endurance training on the heart function and cardiac hypertrophy using genetically modified experimental animals or disease models.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 20. September 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Brunner, Stefan