Evaluation klinischer und morphologischer Merkmale bei zerebellären Syndromen mittels MRT-Bildgebung und Mobilitätsparametern

Huppert, Anna (2024): Evaluation klinischer und morphologischer Merkmale bei zerebellären Syndromen mittels MRT-Bildgebung und Mobilitätsparametern. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Im Rahmen des Promotionsvorhabens wurden klinische und morphologische Merkmale bei zerebellären Syndromen mittels MRT-Bildgebung und Mobilitätsparametern untersucht. In der in Erstautorenschaft verfassten Arbeit „Disability in cerebellar ataxia syndromes is linked to cortical degeneration“ wurde die Fragestellung aufgegriffen, inwieweit sich Symptomatologie und strukturelle Veränderungen des gesamten Zerebrums bei Patienten mit chronischer Kleinhirndegeneration aufeinander beziehen lassen. In die Studie eingeschlossen wurden 30 Patienten mit Kleinhirndegeneration, die aus drei ätiologisch unterschiedlichen Syndromgruppen rekrutiert wurden: Spinozerebelläre Ataxien mit den Subtypen SCA2, SCA3, SCA6 und SCA28 (n=9), Sporadische Ataxien im Erwachsenenalter (n=7), sowie Patienten mit einem DBN-Syndrom (n=14). Ziel der Studie war es zu klären, inwieweit regional differentielle Volumendefizite bei den genannten drei Patientengruppen mittels voxelbasierter und oberflächenbasierter Morphometrie zu identifizieren sind und wie diese mit funktionellen Beeinträchtigungen im motorischen und vestibulären System in Zusammenhang stehen. Damit verbunden war die Frage, wie sich eine Kleinhirndegeneration über Netzwerkveränderungen auf kortikale Strukturen auswirken kann. Die im Rahmen der Studie untersuchten Patienten und alters- und geschlechtsgleichen Kontrollprobanden wurden in der Ambulanz des Deutschen Schwindel- und Gleichgewichtszentrums der LMU München rekrutiert und klinisch sowie mittels MRT-Bildgebung untersucht. Die Evaluation des klinischen Status umfasste eine ausführliche krankheitsbezogene Anamnese, die Erhebung etwaiger Komorbiditäten, den retrospektiv ermittelten Sturzstatus, Informationen über die subjektiv bewertete Stabilität und Mobilität im Alltag (FES-I), eine orientierende Objektivierung der kognitiven Leistungsfähigkeit (MoCA), sowie eine Einschätzung des Schweregrades der Ataxiesymptome mit Hilfe des SARA-Scores. Darüber hinaus wurden zur Validierung der in der Selbstbeurteilung gemachten Angaben zur Mobilität im Labor eine quantitative Messung verschiedener Gangparameter und standardisierte neuro-orthoptische Untersuchungen durchgeführt. Des Weiteren erhielten alle Patienten und Kontrollprobanden eine hochauflösende struk-turelle MRT-Bildgebung. Mittels der voxelbasierten Morphometrie konnten graue und weiße Substanz einer volumetrischen Analyse unterzogen werden. Mithilfe oberflächen-basierter Analysen konnte zwischen kortikaler Atrophie und Veränderungen der kortikalen Oberfläche, die auf tiefer liegende degenerative Prozesse der weißen Substanz zurückführbar waren, differenziert werden. Zur klinischen Charakterisierung wurden verschiedene Variablen wie Krankheitsdauer, SARA-Score, FES-I, MoCA und individuelle Ganggeschwindigkeit miteinander korreliert. Konvergierend mit klinischer Plausibilität ergaben sich negative Korrelationen zwischen SARA- und MoCA-Score, sowie der individuellen Gehgeschwindigkeit und der FES-I, überdies eine positive Korrelation zwischen MoCA-Score und bevorzugter Ganggeschwindigkeit. Mittels struktureller MRT-Bildgebung konnte eine Volumenreduktion der grauen Substanz im Kleinhirn bei SCA und SAOA gegenüber gesunden Kontrollen nachgewiesen werden. Die regionale Reduktion zeigte zwischen den Erkrankungsgruppen SCA, SAOA und DBN-Syndrom abweichende Lokalisationsschwerpunkte. Im Hinblick auf den SARA-Score als wesentlichster Parameter für den Schweregrad der Ataxie ergab sich eine negative Korrelation mit Substanzreduktionen im Kleinhirn, den Basalganglien, sowie dem präfrontalen und prämotorischen Kortex, desgleichen zu Clustern in der weißen Substanz von Kleinhirn, Hirnstamm und kortikospinalem Trakt. Auch für die anderen klinischen Parameter ließen sich Assoziationen volumetrischer Reduktion mit dem Ausprägungsgrad der Störung nachweisen. Der Volumenverlust bei Patienten mit SCA und SAOA war vor allem in den Kleinhirnhe-misphären lokalisiert, weniger im Vermis. Darüber hinaus ließen sich auch extrazere-belläre Atrophiemuster bei SCA und SAOA nachweisen, die neben dem Gesamtschweregrad der Ataxie ebenfalls für funktionelle Fertigkeiten wie Ganggeschwindigkeit, Kognition und Vertikalitätswahrnehmung bedeutsam sind. Auch für Patienten mit DBN-Syndrom ließen sich Prädilektionslokalisationen von Volumenverlusten in Flocculus, Nodulus und Uvula nachweisen ohne Beteiligung weiterer Kleinhirnregionen oder extra-zerebellärer Strukturen. Das klinisch bedeutsamste Beeinträchtigungsereignis „Sturz“ war mit dem Ausmaß der Volumenreduktion im Hirnstamm korreliert. In der in Koautorenschaft verfassten Publikation „Multimodal mobility assessment predicts fall frequency and severity in cerebellar ataxia“ wurde die prädiktive Validität der multimodalen klinischen Beurteilung und quantitativer Mobilitätsmessungen in Labor und Alltag zur Einschätzung des Sturzrisikos an 93 Patienten mit sporadischen, erblichen und sekundären Formen von zerebellären Ataxien erhoben. Die Untersuchung umfasste eine multimodale klinische und funktionelle Sturzrisikobewertung, eine Ganguntersuchung im Labor, sowie eine zweiwöchige in vivo Mobilitätsmessung im Lebensumfeld mittels Aktivitätssensoren. Sturzstatus, Sturzhäufigkeit und Sturzschweregrad waren die Ausgangsparameter für die Einschätzung des prädiktiven Potenzials der durchgeführten Mobilitätsmessungen. Circa 2/3 der Patienten berichteten aus dem Untersuchungszeitraum über einen oder mehrere Stürze, ca. 2/3 aus dieser Gruppe über schwere sturzbedingte Verletzungen. Auf der Basis des SARA-Scores und der Bewertung der funktionellen Mobilitätsbeeinträchtigung waren die ataktischen Gangstörungen als leicht bis mittelschwer zu klassifizieren. Im Hinblick auf Prädiktion von Sturzstatus und Sturzhäufigkeit zeigte der retrospektiv erhobene Sturzstatus die höchste Dignität, die Schwere der ataktischen Symptomatik prädizierte vor allem die Sturzschwere. Die Ergebnisse plädieren für ein stufenweises Vorgehen in der Evaluation des Sturzrisikos bei zerebellären Ataxien. Auf der Grundlage einer sorgfältigen Anamneseerhebung bezüglich der retrospektiven Sturzparameter kann geklärt werden, welche Untergruppe von Patienten besonders sturzgefährdet ist und von weiteren differentiellen Gang- und Mobilitätsuntersuchungen mit der Perspektive zielführender Interventionen profitieren könnte.

Abstract

In the dissertation project, clinical and morphological features in cerebellar syndromes were investigated using MRI imaging and mobility parameters. In the paper "Disability in cerebellar ataxia syndromes is linked to cortical degeneration", which was written in first authorship, the question was addressed how far symptomatology and structural changes of the whole cerebrum can be related to each other in patients with chronic cerebellar degeneration. The study included 30 patients with cerebellar degeneration recruited from three aetiologically distinct syndrome groups: Spinocerebellar ataxias with SCA2, SCA3, SCA6, and SCA28 subtypes (n=9), sporadic adult-onset ataxias (n=7), and patients with downbeat nystagmus syndrome (n=14). The aim of the study was to clarify to what extent regionally differential volume deficits can be identified in the above three patient groups using voxel-based and surface-based morphometry and how these are related to functional impairments in the motor and vestibular systems. A associated question was how cerebellar degeneration may affect cortical structures via network changes. The patients and age- and sex-matched controls investigated in the study were recruited at the German Center for Vertigo and Balance Disorders of the LMU Munich and examined clinically and by MRI imaging. The evaluation of the clinical status included a detailed disease-related medical history, the identification of comorbidities, the retrospectively determined fall status, information on the subjectively estimated stability and mobility in everyday life (FES-I), an objective evaluation of the cognitive performance (MoCA), and an assessment of the severity of ataxia symptoms by using the SARA score. In addition, quantitative measurement of various gait parameters and standardized neuroorthoptic examinations were performed in laboratory to validate the mobility information provided in the self-assessment. Furthermore, all patients and controls underwent high-resolution structural MRI imaging. Using voxel-based morphometry, gray and white matter volume could be analyzed. Using surface-based analyses, it was possible to differentiate between cortical atrophy and cortical surface changes attributed to deeper white matter degenerative processes. For clinical characterization, several variables such as disease duration, SARA score, FES-I, MoCA, and preferred walking speed were correlated. Converging with clinical plausibility, negative correlations were found between SARA and MoCA score, as well as preferred walking speed and FES-I, and a positive correlation between MoCA score and preferred walking speed. Structural MRI imaging demonstrated cerebellar gray matter volume reduction in SCA and SAOA compared with healthy controls. The regional reduction showed different localization foci between the disease groups SCA, SAOA and DBN. Regarding the SARA score as the most important parameter for the severity of ataxia, there was a negative correlation with substance reductions in the cerebellum, basal ganglia, and prefrontal and premotor cortex, as well as with clusters in the white matter of the cerebellum, brainstem, and corticospinal tract. Associations of volumetric reduction with the disease severity could also be detected for the other clinical parameters. Volume loss in patients with SCA and SAOA was mainly localized in the cerebellar hemispheres, but less in the vermis. In addition, extracerebellar atrophy patterns could also be detected in SCA and SAOA, which are also significant for functional skills such as walking speed, cognition, and vertical perception, besides the overall severity of ataxia. Also for patients with DBN, predilection localizations of volume loss in the flocculus, nodulus, and uvula could be found without involvement of other cerebellar regions or extracerebellar structures. The clinically most significant impairment outcome "fall" was correlated with the extent of volume reduction in the brainstem. In the co-authored publication "Multimodal mobility assessment predicts fall frequency and severity in cerebellar ataxia" the predictive validity of multimodal clinical assessment and quantitative in- and off-laboratory mobility measurements to evaluate fall risk was assessed in 93 patients with sporadic, hereditary, and secondary forms of cerebellar ataxia. The study included a multimodal clinical and functional fall risk assessment, an in-laboratory gait examination, and a two-week in vivo mobility measurement using activity sensors. Fall status, fall frequency, and fall severity were the outcome parameters to assess the predictive potential of the performed mobility measurements. Approximately 2/3 of the patients reported one or more falls during the study period, and approximately 2/3 of this group reported severe fall-related injuries. Based on the SARA score and the assessment of functional mobility impairment, ataxic gait disorders were classified as mild to moderate. With respect to prediction of fall status and fall frequency, the retro-spectively assessed fall status showed the highest dignity, and the severity of ataxic symptoms mainly predicted fall severity. The results argue for a stepwise approach in the evaluation of fall risk in cerebellar ataxias. On the basis of a careful medical history regarding retrospective fall parameters, it can be determined which subgroup of patients is particularly at risk for falls and could benefit from further differential gait and mobility assessments with the perspective of goal-directed interventions.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Zerebelläre Ataxie, Zerebelläre Syndrome, DBN-Syndrom
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 27. Juni 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Schniepp, Roman