Prognostisch und prädiktiv relevante Biomarker in Leber- und Lungenmetastasen des Kolorektalen Karzinom

Wrana, Friederike (2024): Prognostisch und prädiktiv relevante Biomarker in Leber- und Lungenmetastasen des Kolorektalen Karzinom. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Bereits 25% aller Patient:innen befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms im metastasierten Stadium. Bei bis zu weiteren 25% der Patient:innen entwickeln sich im Laufe der Erkrankung Metastasen. Trotz einiger vielversprechender Therapieoptionen ist die Prognose im vorangeschrittenen Tumorstadium sehr schlecht. Der Bedarf an weiteren prädiktiven und prognostischen Markern zur Therapieauswahl ist sehr hoch. In der Veröffentlichung ‚Integrating Routine Clinical Factors to Stratify Colorectal Cancer Patients with Liver and Lung Metastases for Immune Therapy’ wurden Unterschiede in Bezug auf das Immunzellinfiltrat zwischen Leber- und Lungenmetastasen in verschiedenen Regionen des Tumorgewebes quantitativ untersucht. Das Ausmaß des Immuninfiltrats wurde mit den klinisch-pathologischen Parameter korreliert. Es zeigte sich eine immunologische Heterogenität zwischen Leber- und Lungenmetastasen. Für beide Organe zeigte sich, dass das untersuchte CD3, CD8 und PD-1-Immunzellinfiltrat an der Invasionsfront (IM) am höchsten war, gefolgt vom stromalen Areal (S). Das geringste Immunzellinfiltrat zeigte sich intratumoral (IT). Im Vergleich zur Leber wies die Lunge signifikant höhere Immunzellinfiltrate in folgenden Bereichen auf: CD3 IT (p = .005), CD3 S (p = .021), CD8 IT (p = .001), PD-1 S (p = .001) und PD1 IT (p = .01). Im Gegensatz dazu lag bei den Lebermetastasen bei CD3 IM ein höheres Immunzellinfiltrat vor (p = .037). Neben den Unterschieden zwischen Leber- und Lungenmetastasen zeigten sich Zusammenhänge zwischen gewissen klinisch-pathologischen Parametern und dem Immunzellinfiltrat. CD3 IM und CD8 IM waren bei Patient:innen mit Lebermetastasen erhöht, welche im Anschluss an die Entfernung des Primärtumors mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden (CD3 IM p = .011; CD8 IM p = .02). Ebenso zeigte sich bei Patienten mit Lebermetastasen mit KRAS Wildtyp ein erhöhtes CD8 IT Infiltrat (p = .038). Das CD8 IT Infiltrat in der Leber war ebenso erhöht, wenn der Tumor nur auf eine Hälfte (p = .019) und/oder auf maximal zwei Lebersegmente (p = .038) beschränkt war. Auch in Bezug auf die Lungenmetastasen gab es signifikante Zusammenhänge zwischen klinischpathologischen Parametern und dem Immunzellinfiltrat. Rechtsseitige Lungenmetastasen zeigten ein erhöhtes stromales CD8 Infiltrat (p = .041) und auch ein erhöhtes PD-1 Infiltrat an der Invasionsfront (p =.041) im Vergleich zu linksseitigen Lungenmetastasen. Ein erhöhtes PD1 IM Infiltrat zeigte sich zudem bei Patient:innen mit Lungenmetastasen, welche eine neoadjuvante Chemotherapie unmittelbar vor der Metastasenresektion erhalten hatten (p = .041). Zuletzt wurde die PD-L1 Expression beider Metastasengruppen sowohl mit den Immunzellmarker als auch mit den klinisch-pathologischen Parametern korreliert. Es zeigten sich signifikante Zusammenhänge für Lebermetastasen zwischen einer erhöhten PD-L1 Expression und erhöhtem Immunzellinfiltrat (CD3 IM p = .05; CD3 IT p = .002; CD8 IM p = .002; CD8 IT p = .024; PD-1 IM p = .025; PD-1 S p = .014; PD-1 IT p = .017). Ebenso bestand ein Zusammenhang zwischen hoher PD-L1 Expression und dem KRAS Wildtyp (p = .03). Weitere Korrelationen zeigten sich zwischen einer hohen PD-L1 Expression und der Tumorausdehnung innerhalb der Leber (Begrenzung auf eine Hälfte, p = .014; einzelne Metastase, p = .02; Begrenzung auf maximal zwei Segmente, p = 0.018). Eszeigten jedoch die analysierten Proben eine erhöhte PD-L1 Expression, welche nicht zuvor mit einer neoadjuvanten Therapie behandelt wurden (p = .025). Neben der Betrachtung des Immunzellinfiltrats wurden in der Veröffentlichung ‚High Dual Expression of the Biomarkers CD44v6/α2ß1 and CD44v6/PD-L1 Indicate Early Recurrence After Colorectal Hepatic Metastasectomy‘ unterschiedliche, jedoch aus anderen Entitäten bekannte, Biomarker/Tumormarker analysiert. Auch hier wurden die Leber- und Lungenmetastasen in Bezug auf die Expression der Biomarker verglichen und es zeigten sich signifikante Unterschiede für die Biomarker IGF-1R (p = .013), EGF-R (p = .004), CD44v6 (p = .019), α2β1 (p = .001) und PD-L1 (p = .005). Für alle 5 Marker zeigten die Lungenmetastasen eine signifikante erhöhte Expression. Des Weiteren wurde die Biomarkerexpression der Lebermetastasen sowie die klinisch-pathologischen Parameter mit dem Überleben korreliert. Eine hohe Expression von CD44v6 (p = .016) sowie synchrone Metastasen (p= .004) wurden als unabhängige Prognosefaktoren in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) erkannt. In beiden Fällen ist das progressionsfreie Intervall signifikant verkürzt. Die prognostische Relevanz des Markers CD44v6 wurde bestätigt durch die Ergebnisse der multivariaten Analyse der dualen Expression von CD44v6 mit weiteren Biomarkern. So zeigte sich, dass eine hohe Expression von CD44v6/α2β1 (p = .002) und CD44v6/PD-L1 (p = .017) ebenfalls unabhängige Prognosefaktoren für das PFS sind. Auf der Suche nach weiteren Therapieansätzen und möglichen Stratifizierungsmarker kristallisierten sich in beiden Publikationen Unterschiede zwischen Leber- und Lungenmetastasen heraus. Zudem wurden weitere Tumorantigene und Immunmarker identifiziert auf deren Grundlage zukünftig neue Therapieansätze zur Behandlung des metastasierten KRK entwickelt werden könnten.

Abstract

At the time of diagnosis, 25% of all patients have already developed metastases. In up to another 25% of patients, metastases develop in the course of the disease. Despite some promising therapeutic options, the prognosis at advanced stages is very poor. The need for further predictive and prognostic stratification markers is very high. Within the publication 'Integrating Routine Clinical Factors to Stratify Colorectal Cancer Patients with Liver and Lung Metastases for Immune Therapy', differences in relation to the immune infiltrate between liver and lung metastases were investigates as well as the associated clinicopathologic parameters in different areas of tumor tissue. Immunological heterogeneity between liver and lung metastases was found. For both organs, considering all three markers (CD3, CD8, and PD1), the immune cell infiltrate was highest at the invasion front (IM), followed by the stromal area (S). The lowest immune cell infiltrate is shown intratumoral (IT). In comparison between distant metastatic organs, the lung showed significantly higher immune cell infiltrates in the following areas: CD3 IT (p = .005), CD3 S (p = .021), CD8 IT (p = .001), PD-1 S (p = .001), and PD1 IT (p = .01). Conversely, a higher immune cell infiltrate is present in liver metastases with CD3 IM compared to lung metastases (p = .037). In addition to the differences between liver and lung metastases, certain clinicopathological parameters showed correlations with the immune cell infiltrate. CD3 IM and CD8 IM were increased in patients with liver metastases who were treated with adjuvant chemotherapy after surgery of the primary tumor (CD3 IM p 15 = .011; CD8 IM p = .02). Patients with liver metastases with KRAS wild type showed an increased CD8 IT infiltrate (p = .038). Further significant correlations are also seen in liver metastases with an increased CD8 IT infiltrate. The immune infiltrate is increased in patients when the tumor is limited to only one half (p = .019) and/or to a maximum of two liver segments (p = .038). There were also significant associations between clinicopathological parameters and the immune cell infiltrate of lung metastases. Right-sided lung metastases showed an increased stromal CD8 infiltrate (p = .041) and also an increased PD-1 infiltrate at the invasion margin (p = .041) compared to left-sided lung metastases. Similarly, an increased PD-1 IM infiltrate was found in patients with lung metastases who received neoadjuvant chemotherapy immediately before metastasectomy (p =.041). Lastly, the PD-L1 expression of both metastatic groups were correlated with immune cell markers as well as with clinicopathological parameters. There were significant correlations for liver metastases between increased PD-L1 expression and increased immune cell infiltrate (CD3 IM p = .05; CD3 IT p = .002; CD8 IM p = .002; CD8 IT p = .024; PD-1 IM p= .025; PD-1 S p = .014; PD-1 IT p = .017). Similarly, there was an association between high PD-L1 expression and the KRAS wild type (p = .03). Further significances existed between high PD-L1 expression and tumor extension within the liver (limitation to one half, p = .014; single metastasis, p = .02; limitation to a maximum of two segments, p = .018). Finally, the analyzed samples showed an increased PD-L1 expression which was not previously treated with neoadjuvant therapy (p = .025). In addition to the immune cell infiltrate, different biomarkers / tumor markers, which are known from other entities, were analyzed in the publication 'High Dual Expression of the Biomarkers CD44v6/α2ß1 and CD44v6/PD-L1 Indicate Early Recurrence After Colorectal Hepatic Metastasectomy'. Again, liver and lung metastases were compared in relation to biomarker expression, showing significant differences for the biomarkers IGF-1R (p = .013), EGF-R (p = .004), CD44v6 (p = .019), α2β1 (p = .001), and PD-L1 (p = .005). For all five markers, the lung metastases showed a significantly increased expression. Furthermore, liver metastasis expression and clinicopathologic parameters were correlated with survival. A high expression of CD44v6 (p = .016) and synchronous metastases (p = .004) were found to be independent prognostic factors in terms of progression-free survival (PFS). In both cases, the progression-free interval is significantly shortened. The prognostic relevance of the marker CD44v6 is confirmed by the results of multivariate analysis of dual expression of CD44v6 with other biomarkers. Thus, high expressions of CD44v6/α2β1 (p = .002) and CD44v6/PD-L1 (p = .017) are also shown to be independent prognostic factors for PFS. In the search for further therapeutic approaches and potential stratification markers, differences between liver and lung metastases were found in both publications; moreover, other clinicopathological parameters and immune markers also emerged as potential approaches for therapies to treat metastatic CRC.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 8. April 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Mayer, Barbara