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Design-based stereologische post mortem Studien zur Bestimmung von kortikalem Volumen, Neuronenzahl und Neuronendichte im Gehirn von Patienten mit Schizophrenie und gesunden Kontrollpersonen
Design-based stereologische post mortem Studien zur Bestimmung von kortikalem Volumen, Neuronenzahl und Neuronendichte im Gehirn von Patienten mit Schizophrenie und gesunden Kontrollpersonen
Natur und Bedeutung der neuropathologischen Veränderungen bei Schizophrenie sind wenig verstanden. Bildgebungsstudien legen ein bei Erkrankten im Vergleich zu Gesunden niedrigeres mittleres kortikales Volumen nahe, während post mortem Untersuchungen Hinweise auf eine unveränderte mittlere kortikale Neuronenzahl bei zugleich höherer mittlerer kortikaler Neuronendichte fanden. Zusammen führten diese Ergebnisse zur Reduced-Neuropil-Hypothese, nach der es bei der Schizophrenie nicht zu einer Verringerung der Neuronenzahl, sondern lediglich zu einem Verlust des interneuronalen Neuropils mit einer folglich dichteren Packung kortikaler Neurone kommt. Diese Daten stammen allerdings aus Untersuchungen an abgegrenzten kortikalen Bereichen und sind nicht durch Untersuchungen des gesamten Kortex mit Berücksichtigung neuropathologischer Störvariablen wie dem post mortem Intervall und der Fixationszeit gestützt. In der vorliegenden Arbeit wird ein Hinweis darauf präsentiert, dass die Schizophrenie entgegen bisheriger Annahmen mit einer niedrigeren mittleren kortikalen Neuronenzahl und -dichte einhergeht. Mittels einer design-based stereologischen Untersuchung der gesamten kortikalen grauen Substanz (KGS) von post mortem Gehirnen von 11 Patienten mit Schizophrenie und 10 gesunden Kontrollpersonen wurde in der Gruppe der Patienten eine statistisch signifikant niedrigere mittlere Neuronenzahl (−14,9%; adjustierte Effektstärke d_adj = −0,94; P = 0,007) sowie eine statistisch signifikant niedrigere mittlere Neuronendichte (−9,6%; d_adj = −0,57; P = 0,041) in der KGS festgestellt. Zudem wurde ein statistisch hochsignifikanter Zusammenhang zwischen der Neuronenzahl in der KGS und dem post mortem Intervall (P < 0,001) festgestellt, was auf einen Störeinfluss durch diesen Parameter mit Notwendigkeit einer statistischen Berücksichtigung hinwies. Zusammenfassend fordern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die Reduced-Neuropil-Hypothese heraus und stützen das Modell von Schizophrenie als komplexer Störung der Gehirnentwicklung, indem sie auf einen Verlust kortikaler Neurone möglicherweise im Rahmen eines überaktiven Pruning hindeuten., Nature and significance of neuropathological changes in schizophrenia are poorly understood. Imaging studies have suggested a lower mean cortical volume in patients with schizophrenia compared to healthy controls, while post mortem studies found evidence of unchanged mean cortical neuron number but increased mean cortical neuron density. Together, these results led to the reduced neuropil hypothesis of schizophrenia, according to which there is no reduction in the number of neurons in schizophrenia, but only a loss of interneuronal neuropil with a consequently denser packing of cortical neurons. However, these data come from studies of individual cortical areas and are not supported by studies of the whole cortex with adjustment by neuropathological confounders such as the post mortem interval and the fixation time. In this study, evidence is presented that, contrary to previous belief, schizophrenia is associated with lower mean cortical neuron number and density. Using a design-based stereologic examination of the total cortical grey matter (CGM) of post mortem brains of 11 patients with schizophrenia and 10 healthy controls, a statistically significantly lower mean neuron number (−14.9%; adjusted Cohen’s d d_adj = −0.94; P = 0.007) as well as a statistically significantly lower mean neuron density (−9.6%; d_adj = −0.57; P = 0.041) was found in the CGM of the patients with schizophrenia. In addition, a statistically significant correlation between the neuron number in the CGM and the post mortem interval (P < 0.001) was found, indicating a confounding relationship with a need for statistical adjustment. Collectively, the results of this study challenge the reduced neuropil hypothesis of schizophrenia and support the model of schizophrenia as a complex neurodevelopmental disorder by suggesting a loss of cortical neurons possibly in the context of overactive pruning.
Schizophrenie, Kortex, kortikale graue Substanz, Neuronenzahl, Reduced Neuropil-Hypothese
Gaus, Richard
2024
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Gaus, Richard (2024): Design-based stereologische post mortem Studien zur Bestimmung von kortikalem Volumen, Neuronenzahl und Neuronendichte im Gehirn von Patienten mit Schizophrenie und gesunden Kontrollpersonen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Natur und Bedeutung der neuropathologischen Veränderungen bei Schizophrenie sind wenig verstanden. Bildgebungsstudien legen ein bei Erkrankten im Vergleich zu Gesunden niedrigeres mittleres kortikales Volumen nahe, während post mortem Untersuchungen Hinweise auf eine unveränderte mittlere kortikale Neuronenzahl bei zugleich höherer mittlerer kortikaler Neuronendichte fanden. Zusammen führten diese Ergebnisse zur Reduced-Neuropil-Hypothese, nach der es bei der Schizophrenie nicht zu einer Verringerung der Neuronenzahl, sondern lediglich zu einem Verlust des interneuronalen Neuropils mit einer folglich dichteren Packung kortikaler Neurone kommt. Diese Daten stammen allerdings aus Untersuchungen an abgegrenzten kortikalen Bereichen und sind nicht durch Untersuchungen des gesamten Kortex mit Berücksichtigung neuropathologischer Störvariablen wie dem post mortem Intervall und der Fixationszeit gestützt. In der vorliegenden Arbeit wird ein Hinweis darauf präsentiert, dass die Schizophrenie entgegen bisheriger Annahmen mit einer niedrigeren mittleren kortikalen Neuronenzahl und -dichte einhergeht. Mittels einer design-based stereologischen Untersuchung der gesamten kortikalen grauen Substanz (KGS) von post mortem Gehirnen von 11 Patienten mit Schizophrenie und 10 gesunden Kontrollpersonen wurde in der Gruppe der Patienten eine statistisch signifikant niedrigere mittlere Neuronenzahl (−14,9%; adjustierte Effektstärke d_adj = −0,94; P = 0,007) sowie eine statistisch signifikant niedrigere mittlere Neuronendichte (−9,6%; d_adj = −0,57; P = 0,041) in der KGS festgestellt. Zudem wurde ein statistisch hochsignifikanter Zusammenhang zwischen der Neuronenzahl in der KGS und dem post mortem Intervall (P < 0,001) festgestellt, was auf einen Störeinfluss durch diesen Parameter mit Notwendigkeit einer statistischen Berücksichtigung hinwies. Zusammenfassend fordern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die Reduced-Neuropil-Hypothese heraus und stützen das Modell von Schizophrenie als komplexer Störung der Gehirnentwicklung, indem sie auf einen Verlust kortikaler Neurone möglicherweise im Rahmen eines überaktiven Pruning hindeuten.

Abstract

Nature and significance of neuropathological changes in schizophrenia are poorly understood. Imaging studies have suggested a lower mean cortical volume in patients with schizophrenia compared to healthy controls, while post mortem studies found evidence of unchanged mean cortical neuron number but increased mean cortical neuron density. Together, these results led to the reduced neuropil hypothesis of schizophrenia, according to which there is no reduction in the number of neurons in schizophrenia, but only a loss of interneuronal neuropil with a consequently denser packing of cortical neurons. However, these data come from studies of individual cortical areas and are not supported by studies of the whole cortex with adjustment by neuropathological confounders such as the post mortem interval and the fixation time. In this study, evidence is presented that, contrary to previous belief, schizophrenia is associated with lower mean cortical neuron number and density. Using a design-based stereologic examination of the total cortical grey matter (CGM) of post mortem brains of 11 patients with schizophrenia and 10 healthy controls, a statistically significantly lower mean neuron number (−14.9%; adjusted Cohen’s d d_adj = −0.94; P = 0.007) as well as a statistically significantly lower mean neuron density (−9.6%; d_adj = −0.57; P = 0.041) was found in the CGM of the patients with schizophrenia. In addition, a statistically significant correlation between the neuron number in the CGM and the post mortem interval (P < 0.001) was found, indicating a confounding relationship with a need for statistical adjustment. Collectively, the results of this study challenge the reduced neuropil hypothesis of schizophrenia and support the model of schizophrenia as a complex neurodevelopmental disorder by suggesting a loss of cortical neurons possibly in the context of overactive pruning.