Validierung eines klinisch anwendbaren Biomarkers zur Vorhersage des Therapieansprechens bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Moser, Christian (2024): Validierung eines klinisch anwendbaren Biomarkers zur Vorhersage des Therapieansprechens bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Die akute myeloische Leukämie (AML) stellt eine klinisch und biologisch heterogene Erkrankung dar. Die Entscheidung für oder gegen eine intensive Induktionschemotherapie bei Diagnosestellung ist in vielen Risikogruppen deutlich erschwert. Prädiktive Biomarker ermöglichen die Identifikation von Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht von einer Induktionschemotherapie profitieren. Das Ziel dieser Arbeit war es, das prädiktive, auf Genexpression basierende Modell des PS29MRC (Predictive Score 29 Medical Research Council) nach Herold et al. (2018) auf die praxistaugliche NanoString-Plattform zu übertragen und in einem unabhängigen, multizentrischen, retrospektiv analysierten Patientenkollektiv zu validieren. Initial wurden 384 unbehandelte Proben aus dem Register der AMLCG (Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group) in die Studie eingeschlossen. Nach der Präparation, Hybridisierung und Purifikation der Proben erfolgte die Quantifizierung der Genexpression mit Hilfe des automatisierten NanoString-Analyzers. Für weitere Analysen wurden schließlich nur Proben mit adäquater Qualität, zytogenetischer MRC-Risikostratifizierung (Medical Research Council) und erfolgter Evaluation des Ergebnisses der Induktionschemotherapie einbezogen (n = 351). Den primären Endpunkt stellte ein Versagen der Induktionschemotherapie gemäß den Empfehlungen des European LeukemiaNet 2017 dar. Das Modell des PS29MRC wurde in univariaten sowie multivariaten Analysen als signifikanter prädiktiver Biomarker für ein Versagen der Induktionschemotherapie bestätigt. Das kontinuierliche Modell des PS29MRC war bisherigen prädiktiven Scores wie denen nach Walter et al. (2015) oder nach Ng et al. (2016) in der Vorhersage eines Therapieversagens deutlich überlegen. Durch die Anpassung des Cut-Off-Wertes an die NanoString-Plattform konnte das dichotome Modell des PS29MRC Patienten mit niedrigem (n = 234) und hohem (n = 117) Risiko identifizieren, das jeweils mit der Wahrscheinlichkeit eines Therapieversagens sowie mit einem reduzierten Gesamtüberleben assoziiert war. Im behandlungsbezogenen Gespräch mit Patienten eingesetzt könnte das Modell der individuellen Risikovorhersage zudem die Kommunikation erleichtern und zu einer informierten Therapieentscheidung beitragen. Zur Optimierung des Modells nach Herold et al. (2018) sind weitere prospektive Untersuchungen mit größeren Fallzahlen unter Berücksichtigung neuer Behandlungsregime notwendig. Das Ziel sollte dabei sein, Hochrisikopatienten zu identifizieren, individuelle Therapiekonzepte zu formulieren und somit das Langzeitüberleben von Patienten mit AML zu verbessern.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: Leukämie, Genexpression, prädiktive Biomarker, Induktionschemotherapie, Therapieansprechen
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 1. February 2024
• 1. Referee: Herold, Tobias
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 21623