Die Rolle des Immunglobulin A - Paraproteins in der Entstehung der venösen Thrombose im Mausmodell des Multiplen Myeloms

Stephan, Felix (2024): Die Rolle des Immunglobulin A - Paraproteins in der Entstehung der venösen Thrombose im Mausmodell des Multiplen Myeloms. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Das hohe Aufkommen venöser Thrombosen stellt bei Patienten mit Multiplem Myelom ein bedeutendes Risiko dar und geht mit einer erhöhten Sterblichkeit einher. Die zugrundeliegenden pathologischen Vorgänge der Thrombusentstehung sind bis heute jedoch weitgehend unbekannt. Die vorliegende Arbeit hat daher das Ziel, die Mechanismen der Thrombose beim Multiplen Myelom zu untersuchen. Mithilfe eines IgA-Paraprotein produzierenden Tiermodells konnte in BALB/c-Mäusen ein Zustand abgebildet werden, der einige Gemeinsamkeiten mit der humanen Myelom- Erkrankung aufweist: Die zuvor injizierten Myelomzellen (MOPC315.BM und MOPC315.36) wurden sowohl in der Milz als auch in den Knochenstrukturen des Femurs und der Wirbelsäule nachgewiesen. Die IgA-Paraprotein Konzentration erwies sich als zuverlässiger Parameter zur Beurteilung des Erkrankungsfortschritts und damit der Tumorlast. Der Vorgang der extramedullären Hämatopoese manifestierte sich in einem auffälligen Wachstum der Milz, gepaart mit hohen Werten an IgA-Paraprotein in der Positivgruppe (BALB/c + MOPC315.BM). Im Blut der betroffenen Tiere konnten Anzeichen von Anämie sowie abnorme Lymphozyten- und Monozytenzahlen festgestellt werden. Im Rahmen von in-vitro Experimenten konnte eine erhöhte Aktivierung von neutrophilen Granulozyten durch IgA-Paraprotein-haltige Zellkulturüberstände nachgewiesen werden, was sich durch vermehrte Ausbildung extrazellulärer Fallen (NETs) zeigte. Um den potentiell prothrombotischen Einfluss des monoklonalen Proteins zu untersuchen, wurden IgA-Paraprotein-sezernierende BALB/c- Mäuse (injiziert mit MOPC315.BM) und nicht-sezernierende BALB/c-Mäusen (injiziert mit MOPC315.36) nach Stenosierung der Vena cava inferior auf die Entstehung venöser Thromben überprüft. Da sich zwischen beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Thromboseinzidenz und des Thrombusgewichts ergaben, konnte in diesem Modell kein prothrombotischer Einfluss von IgA-Paraprotein nachgewiesen werden. Auch in Zukunft wird sich die medizinische Forschung somit mit der Frage beschäftigen müssen, welche Mechanismen der Thrombose beim Multiplen Myelom zugrunde liegen. Ziel sollte es hierbei sein, einen Ansatz zur Thrombosebehandlung unter Umgehung einer überschießenden Gerinnungshemmung zu entwickeln und gleichzeitig eine Verschlechterung der Grunderkrankung zu vermeiden.

Abstract

The high incidence of venous thrombosis in patients with multiple myeloma is associated with high risk and increased mortality. The underlying mechanisms that facilitate the increased incidence in thrombosis in myeloma patients have not yet been fully understood. Therefore, this thesis aims to investigate the mechanisms of thrombosis in multiple myeloma. By employing an IgA paraprotein-producing multiple myeloma-mouse model we were able to describe a malignant condition resembling human myeloma in BALB/c mice: The injected myeloma cells (MOPC315.BM and MOPC315.36) were detected both in spleen and in bone structures of femur and spine. The IgA paraprotein concentration proved to be a reliable parameter for disease progression and tumor load in mice. Massive splenomegaly accompanied with high levels of IgA paraprotein was observed as a result of extramedullary hematopoiesis. Signs of anemia as well as abnormal lymphocyte and monocyte counts were detected in the blood of affected mice. Activation of neutrophils after incubation with IgA paraprotein-containing supernatant was shown by increased NET-formation (neutrophil extracellular traps). In order to investigate its potential prothrombotic effect, IgA paraprotein- secreting BALB/c mice (injected with MOPC315.BM) and non-secreting BALB/c mice (injected with MOPC315.36) were both studied in a vena cava stenosis model. Despite the mouse model has successfully been established, the mice in both groups showed to have no significant difference regarding incidence of thrombosis and thrombus weight. Therefore, in our model IgA paraprotein alone was not effective to increase thrombus formation. In summary, the underlying mechanisms of increased venous thrombosis in multiple myeloma still need to be further investigated. The aim is to develop an approach for the treatment of thrombosis by circumventing excessive inhibition of the coagulation system. In any case, deterioration of the underlying disease should be avoided during thrombosis treatment.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Thrombose, Multiples Myelom, Paraprotein
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 24. Januar 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Stark, Konstantin