Evaluation von prädiktiven Biomarkern für Therapieansprechen und Prognose bei Hochrisiko-Weichgewebesarkomen

Berclaz, Luc Maxime (2024): Evaluation von prädiktiven Biomarkern für Therapieansprechen und Prognose bei Hochrisiko-Weichgewebesarkomen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Hintergrund: Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen (HR-STS) werden aktuell nach einem „One-size-fits-all“-Ansatz mit einer Kombinationschemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid behandelt. Molekulare Prädiktoren für Therapieansprechen und Prognose sind in diesem Patientenkollektiv nicht etabliert. Topoisomerase IIα (TOP2A) und Sirtuin 1 (SIRT1) sind für die Wirkungs- und Resistenzmechanismen von Doxorubicin mitverantwort-lich und somit mögliche Biomarker für eine Chemotherapieresistenz. Als Alternative zu einer systemischen Chemotherapie werden immuntherapeutische Ansätze und zielgerichtete The-rapieoptionen in mehreren prospektiven Studien in HR-STS getestet. T cell immunoglobulin and mucin domain-containig protein 3 (TIM-3), ein Checkpoint-Rezeptor, ist ein möglicher alternativer Therapieansatz in diesem Kollektiv. Methoden: Die Proteinexpression von TOP2A, SIRT1 und TIM-3 wurde in prä-therapeutischen Biopsien von Patienten mit HR-STS mittels Tissue microarrays (TMAs) und Immunhistochemie analysiert. TIM-3 wurde mit der Expression von programmed cell death 1 (PD-1), programmed cell death ligand 1 (PD-L1) und Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs) korreliert. Die analysierten Biomarker wurden mit klinischen Daten, Tumordaten und einem Langzeit-Follow-Up korreliert. Ergebnisse: Die Expression der o.g. Biomarker wurde in 179 Patienten mit HR-STS analy-siert. Die Proteinexpression von TOP2A, SIRT1 und TIM-3 wurde in 47%, 60% sowie 56% aller Patienten gemessen. Während TOP2A mit einem schlechteren Gesamtüberleben (p = 0.039) und einem höheren Tumor-Grading (p = 0.001) korrelierte, konnte SIRT1 erstmalig mit einem verlängerten Gesamtüberleben in Patienten mit HR-STS in Zusammenhang ge-bracht werden (p = 0.025). Es konnte eine „Top survivor“ Kohorte bestehend aus Patienten mit niedriger TOP2A-Expression und hoher SIRT1-Expression identifiziert werden (10-Jahres-Gesamtüberleben 67% vs. 40%, p = 0.002). Die Expression von TIM-3 korrelierte signifikant mit undifferenzierten pleomorphen Sarkomen (p < 0.001), der Expression von PD-1 (p < 0.001), PD-L1 (p < 0.001) und TILs (p < 0.001). Zusammenhänge zwischen dem Gesamtüberleben und der Expression von TIM-3 waren statistisch nicht signifikant (p = 0.339). Schlussfolgerungen: TOP2A, SIRT1 und TIM-3 werden innerhalb der Hochrisiko-Weichgewebesarkome sehr heterogen exprimiert. Die Expression von SIRT1 konnte erstma-lig mit einem besseren Gesamtüberleben in HR-STS korreliert werden. Sollte sich die prog-nostisch signifikante „Top survivor“-Kombination aus niedriger TOP2A- und hoher SIRT1-Expression in weiteren Studien als robust erweisen, könnte sie zukünftige individuelle The-rapieentscheidungen mitunterstützen. TIM-3 wurde erstmals auf HR-STS-Tumorzellen ana-lysiert und zeigt ein signifikantes Expressionsmuster in ausgewählten Patienten. Unsere Ergebnisse unterstützen die Auswahl von potenziellen Studienpatienten mit signifikanter TIM-3-Expression im Rahmen von zukünftigen klinischen Studien.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: Sarkom, Biomarker, TOP2A, SIRT1, TIM-3
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 16. January 2024
• 1. Referee: Lindner, Lars
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 21597