Einfluss von Interleukin-22 und CD155 auf die Entstehung von Lungenmetastasen in Lungenkrebsmodellen der Maus

Schübel, Maryam Juliana (2023): Einfluss von Interleukin-22 und CD155 auf die Entstehung von Lungenmetastasen in Lungenkrebsmodellen der Maus. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Interleukin-22 (IL-22) ist ein Zytokin der IL-10-Familie, das im Gegensatz zu vielen anderen Interleukinen nur von hämatopoetischen Zellen produziert wird, aber ausschließlich an Zellen nicht-hämatopoetischen Ursprungs bindet, insbesondere an Epithel- und Stromazellen. Durch die Verbindung dieser beiden Zelltypen spielt IL-22 eine wichtige Rolle als Mediator bei lokalen Entzündungsreaktionen, bei der Aufrechterhaltung der epithelialen Schleimhautbarriere und bei der Immunantwort gegen extrazelluläre Pathogene. Aber auch bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie Asthma bronchiale oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen scheint IL-22 unter anderem (u.a.) zur Krankheitsentstehung beizutragen. In den letzten Jahren wurde IL-22 zunehmend auch mit der Entstehung und Ausbreitung von Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. Hohe Konzentrationen von IL-22 waren mit einem schlechteren Krankheitsverlauf und schnellerem Tumorwachstum assoziiert, zudem wurde die tumorfördernde Rolle von IL-22 durch verstärkte Tumor- und Angiogenese, Stammzellaktivierung und verstärkte Proliferation beschrieben. Frühere Arbeiten unserer Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass IL-22 im Lungen- und Brustkrebsmodell zwar keinen direkten Einfluss auf das Tumorwachstum, jedoch einen Einfluss auf die Metastasierung von Tumoren hat. Bisher konnte jedoch kein genauer Mechanismus identifiziert werden, durch den IL-22 seine metastasierungsfördernde Wirkung entfaltet. Die vorliegende Arbeit identifiziert die IL-22 abhängige Hochregulation des Oberflächenrezeptors CD155 als einen Mechanismus zur Förderung der Metastasierung im Lungenkrebsmodell. Diese Arbeit zeigt, dass die Expression von CD155 auf Tumorzellen durch die Stimulation von IL-22 in vitro hochreguliert werden kann. Durch die Stimulation von IL-22 in vitro konnten konnte sowohl eine stärkere Exprimierung von Pvr auf genetischer Ebene als auch eine vermehrte Expression von CD155 auf Proteinebene über 72 h nachgewiesen werden. In vivo konnte anschließend gezeigt werden, dass CD155 sowohl in IL-22–/– Mäusen als auch in Wildtyp Mäusen eine entscheidende Rolle bei der Metasta- senbildung spielt, da eine Deletion von CD155 in Tumorzellen zu einer Verminderung der Metastasierung in beiden Mauslinien führte. Durch eine Reintroduktion von konsti- tutiv und IL-22 unabhängig exprimierten CD155 in CD155– Zellen konnte dieser Effekt wieder aufgehoben werden. Durch diesen hier gezeigten Zusammenhang von IL-22 und CD155 und deren Einfluss auf die Metastasierung ergeben sich neue vielversprechende Therapieansätze zur Behandlung von Lungenkrebspatient:innen durch eine Blockade von IL-22 oder CD155.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 21. Dezember 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Kobold, Sebastian