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Induktion antitumoraler Immunmechanismen durch Radiotherapie. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen in Modellen des Mammakarzinoms
Induktion antitumoraler Immunmechanismen durch Radiotherapie. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen in Modellen des Mammakarzinoms
Es ist das wichtigste Ziel der Strahlentherapie, Tumorzellen abzutöten. Darüber hinaus kann Strahlentherapie auch als eine Art Tumor-In-situ-Vakzinierung fungieren, indem sie dem Immunsystem Tumorantigene zugänglich macht und Adjuvantien in Form von Gefahrensignalen (DAMPs) zur Verfügung stellt, die eine erfolgreiche Immunantwort gegen den Tumor stimulieren. Hierbei sind sowohl die Form des Tumorzelltodes als auch die Zusammensetzung der freigesetzten DAMPs von großer Bedeutung, da sie die anfängliche Phase der Immunaktivierung, das Priming, bestimmen. Das Ausmaß der stimulierten Immunantwort kann jedoch stark variieren und die optimale Dosierung und Fraktionierung der Bestrahlung bleiben weiterhin zu großen Teilen umstritten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden mit dem Fokus auf triple-negativen Brustkrebs die initialen Schritte einer antitumoralen Immunantwort durch Strahlentherapie anhand von verschiedenen Bestrahlungsregimen (20 Gy, 4x2 Gy, 2 Gy, 0 Gy) sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. In Vorarbeiten hatte unsere Arbeitsgruppe bereits gezeigt, dass besonders eine einmalige Hochdosis¬bestrahlung mit 20 Gy eine verzögerte Form der primären Nekrose, mit den Charakteristika der mitotischen Katastrophe und Desintegration der Plasmamembran, in triple-negativen Brustkrebszellen induzieren kann. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten zeigen, dass Protein-DAMPs, die von bestrahlten, sterbenden Brustkrebszellen freigesetzt werden, die sequentielle Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten in vivo stimulieren können. Hierbei scheinen Endothelzellen eine Schlüsselfunktion innezuhaben, da sie unter Einwirkung der Überstände bestrahlter Brustkrebszellen in einen Aktivierungszustand übertreten, der durch eine hohe Oberflächenexpression von Adhäsionsmolekülen sowie die Produktion und Freisetzung eines spezifischen Zytokin- und Chemokinprofils gekennzeichnet ist. Darüber hinaus haben diese von bestrahlten Brustkrebszellen freigesetzten Protein-DAMPs die Differenzierung und Maturierung von DCs verstärkt, was anhand einer erhöhten Expression von kostimulatorischen Molekülen ersichtlich war. Dies führte wiederum zu einer besseren T-Zell-Aktivierung, insbesondere für CD8+ T-Zellen. Die untersuchten immunologischen Prozesse folgten durchwegs einem wiederkehrenden Muster: Die stärksten Effekte konnten mit Überständen von Brustkrebszellen beobachtet werden, die mit 20 Gy bestrahlt wurden. Das Priming einer antitumoralen Immunantwort durch Strahlentherapie wird, zumindest bei der Betrachtung von triple-negativen Brustkrebszellen, offensichtlich besonders durch eine einmalige Hochdosis-Bestrahlung stimuliert.
Radiotherapie, Mammakarzinom, Anti-Tumor-Immunantwort, DAMPs
Krombach, Julia Maximiliane
2023
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Krombach, Julia Maximiliane (2023): Induktion antitumoraler Immunmechanismen durch Radiotherapie: In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen in Modellen des Mammakarzinoms. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Es ist das wichtigste Ziel der Strahlentherapie, Tumorzellen abzutöten. Darüber hinaus kann Strahlentherapie auch als eine Art Tumor-In-situ-Vakzinierung fungieren, indem sie dem Immunsystem Tumorantigene zugänglich macht und Adjuvantien in Form von Gefahrensignalen (DAMPs) zur Verfügung stellt, die eine erfolgreiche Immunantwort gegen den Tumor stimulieren. Hierbei sind sowohl die Form des Tumorzelltodes als auch die Zusammensetzung der freigesetzten DAMPs von großer Bedeutung, da sie die anfängliche Phase der Immunaktivierung, das Priming, bestimmen. Das Ausmaß der stimulierten Immunantwort kann jedoch stark variieren und die optimale Dosierung und Fraktionierung der Bestrahlung bleiben weiterhin zu großen Teilen umstritten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden mit dem Fokus auf triple-negativen Brustkrebs die initialen Schritte einer antitumoralen Immunantwort durch Strahlentherapie anhand von verschiedenen Bestrahlungsregimen (20 Gy, 4x2 Gy, 2 Gy, 0 Gy) sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. In Vorarbeiten hatte unsere Arbeitsgruppe bereits gezeigt, dass besonders eine einmalige Hochdosis¬bestrahlung mit 20 Gy eine verzögerte Form der primären Nekrose, mit den Charakteristika der mitotischen Katastrophe und Desintegration der Plasmamembran, in triple-negativen Brustkrebszellen induzieren kann. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten zeigen, dass Protein-DAMPs, die von bestrahlten, sterbenden Brustkrebszellen freigesetzt werden, die sequentielle Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten in vivo stimulieren können. Hierbei scheinen Endothelzellen eine Schlüsselfunktion innezuhaben, da sie unter Einwirkung der Überstände bestrahlter Brustkrebszellen in einen Aktivierungszustand übertreten, der durch eine hohe Oberflächenexpression von Adhäsionsmolekülen sowie die Produktion und Freisetzung eines spezifischen Zytokin- und Chemokinprofils gekennzeichnet ist. Darüber hinaus haben diese von bestrahlten Brustkrebszellen freigesetzten Protein-DAMPs die Differenzierung und Maturierung von DCs verstärkt, was anhand einer erhöhten Expression von kostimulatorischen Molekülen ersichtlich war. Dies führte wiederum zu einer besseren T-Zell-Aktivierung, insbesondere für CD8+ T-Zellen. Die untersuchten immunologischen Prozesse folgten durchwegs einem wiederkehrenden Muster: Die stärksten Effekte konnten mit Überständen von Brustkrebszellen beobachtet werden, die mit 20 Gy bestrahlt wurden. Das Priming einer antitumoralen Immunantwort durch Strahlentherapie wird, zumindest bei der Betrachtung von triple-negativen Brustkrebszellen, offensichtlich besonders durch eine einmalige Hochdosis-Bestrahlung stimuliert.