Molekulare Therapie des Mantelzelllymphoms

Kvint, Rossana (2023): Molekulare Therapie des Mantelzelllymphoms: Analyse der Wirkungsweise des dualen pan-PI3K und mTOR-Inhibitor, PQR309, in Mono- und Kombinationstherapie beim Mantellzelllymphom anhand eines Zelllinienmodells. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Das Mantelzelllymphom gehört zu den B-Zell-Neoplasien aus der Gruppe der Non- Hodgkin-Lymphome. Fast alle MCL-Zellen zeigen eine Überexpression des Zyklins D1 mit einem konstitutiv aktivierten Zellzyklus. Trotz zahlreicher Fortschritte in der Behandlung und teils besseren molekularbiologischen Verständnis der Erkrankung ist das MCL nach wie vor schwer zu behandeln und hat langfristig eine sehr schlechte Prognose. In der hier vorgestellten Arbeit wurde die Wirkung von PQR309 auf verschiedene MCL- Zelllinien in vitro untersucht. PQR309 ist ein pan-PI3K-, dualer mTOR-Inhibitor und inhibiert dementsprechend gleich mehrere wichtige Signalwege, die für das Überleben und die Proliferation einer Zelle verantwortlich sind. Die untersuchten MCL-Zelllinien zeigten alle eine dosisabhängige Reduktion der Proliferation und Viabilität auf die Behandlung mit PQR309, jedoch bestanden Unterschiede in der Sensitivität der Zelllinien. Um herauszufinden, welche Signalwege für diese Effekte von PQR309 verantwortlich waren, wurden selektive Inhibitoren der PI3K-, mTORC1- sowie mTORC2-Signalwege eingesetzt und in Kombination verwendet. Dabei stellte sich heraus, dass eine duale Inhibierung von mTORC1 und mTORC2 besonders wichtig ist und die Kombination mit PI3K-Inhibition synergistisch wirkt. Eine reine Inhibition von mTORC1 und pan-PI3K sowie eine Kombination der beiden Inhibitoren waren nur moderat effektiv. Die Kombination von PQR309 mit Inhibitoren anderer zellulärer Signalwege lieferte zum Teil vielversprechenden Synergismus. Die besten Ergebnisse brachte dabei die Kombination von PQR309 und PIM-1-Kinase-Inhibitor AZD1208. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass MCL-Zellen eine breite genetische Heterogenität aufweisen. In der Zukunft wäre daher eine vorangehende Resistenzanalyse vor der Therapieplanung mit solchen und ähnlichen Signalweginhibitoren sinnvoll.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Mantelzelllymphom, PI3K, mTORC1, mTORC2, AKT
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 23. November 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Dreyling, Martin