Der transkriptionelle Koaktivator Megakaryoblastische Leukämie 1 als Mediator der Tumorigenese bei Verlust des Tumorsuppressors Deleted in Liver Cancer 1

Khalid, Sahraa (2023): Der transkriptionelle Koaktivator Megakaryoblastische Leukämie 1 als Mediator der Tumorigenese bei Verlust des Tumorsuppressors Deleted in Liver Cancer 1. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

The lack of the tumor suppressor gene „Deleted in Liver Cancer“ (DLC1) plays an important role in the tumorigenesis. 50% of all liver, breast, lung cancers and 70% of colon cancers exhibit a heterocygote deletion of DLC1. The pathway that is induced by lacking DLC1 was unclear so far. This work uncovers a new molecular mechanism in the tumorigenesis where the transcriptional coactivator „Megakaryoblastic Leukemia 1“ (MKL1) is activated by lacking DLC1 and mediates the cancerous transformation. For the first time we could prove that MKL1 is constitutively localized to the nucleus of the hepatocellular cell line HuH7 and of the mammary carcinoma cell line MDA-MB-468 in the absence of DLC1. DLC1 is also a RhoGAP protein which is regulated by Rho-GTPases like RhoA. It was shown that the nuclear accumulation of MKL1 in DLC1-deficient cancer cells is triggered by the RhoA/actin signaling pathway. This results in a constitutive activation of MKL1-dependent, tumor relevant target genes, as CTGF. Finally, a MKL1-knockdown leads to the suppression of cell proliferation and promotes protumor effects in cytoskeleton which is induced by DLC1 loss. Summarizing, this work showes that the transcriptional coactivator MKL1 acts as a mediator of tumorigenesis by loss of the tumor suppressor DLC1.

Abstract

Der Verlust des Tumorsuppressorgens „Deleted in Liver Cancer“ (DLC1) spielt eine entscheidende Rolle in der Tumorigenese. 50% der Leber-, Brust-, Lungen- und 70% der Darmtumore weisen eine heterozygote Deletion von DLC1 auf. Der Signalweg, der durch den DLC1-Verlust induziert wird, war bislang unklar. Die vorliegende Arbeit deckt einen neuen molekularen Mechanismus in der Tumorigenese auf, indem der Transkriptionskoaktivator „Megakaryoblastic Leukemia 1“ (MKL1) infolge eines DLC1-Verlusts aktiviert wird und die Tumortransformation vermittelt. Zum ersten Mal konnte nachgewiesen werden, dass MKL1 infolge des DLC1-Verlusts konstitutiv im Zellkern der hepatozellulären Karzinomzelllinie HuH7 und der Mammakarzinomzelllinie MDA-MB-468 lokalisiert ist. DLC1 ist ebenfalls ein RhoGAP Protein, das Rho-GTPasen wie RhoA reguliert. Des Weiteren zeigte sich, dass die nukleäre Akkumulation von MKL1 in den DLC1-defizienten Tumorzellen durch den RhoA/Aktin-Signalweg vermittelt wird. Diese mündet in eine konstitutive Aktivierung von MKL1-abhängigen, tumorrelevanten Zielgenen, wie CTGF. Schließlich führt ein Knockdown von MKL1 zur Hemmung der Zellproliferation und zu protumorigenen Veränderungen im Zytoskelett. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass der Transkriptionskoaktivator MKL1 als relevanter Mediator der Tumorigenese infolge des Verlusts des Tumorsuppressors DLC1 fungiert.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: MKL1, DLC1, Tumorgenese, RhoA, Aktin
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 15. Juni 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Gudermann, Thomas