Monitoring complex behavioral profiles of mouse models of psychiatric diseases

Volkmann, Paul (2023): Monitoring complex behavioral profiles of mouse models of psychiatric diseases: a systems-biological approach. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

The investigation of aetiology and treatment of psychiatric symptoms and diseases remains difficult. Animal models still provide a useful tool of investigation with high translational value, bridging the gap from molecular insights to clinical observations. Nonetheless, major challenges persisting are improvements of validity of investigated animal models accounting for the complexity of pathogenesis and increasing comparability of obtained results in the face of a current lack of standardization of experiments and analysis. With the publications presented in this thesis, my colleagues and I introduced a novel testing battery called PsyCoP, assessing behavior and cognition in mouse models of psychiatric diseases. Not only do our models account for genetic disposition, but also environmental conditions (two-hit mouse model), as in the first publication we exposed mice transgenic for Tcf4, a schizophrenia risk gene, to psychosocial stress in the neurodevelopmentally vulnerable period of adolescence. Our mouse models do not aim for modelling the entirety of a disease’s symptom spectrum, but rather model certain endophenotypes that may be seen as a feature of a given disorder or the representation of a patient subgroup. PsyCoP is able to identify endophenotypes through consideration of a systems-biological framework. The analysis pipeline provided – consisting of R scripts executing group comparisons, heatmap visualizations and dimension reduction techniques (PCA and CDA) – further helps standardizing interpretation of the generated data and facilitates follow-up studies, e.g., treatment experiments, by making results more comparable and comprehensible. Furthermore, workload for future studies is reduced through identification of disease-relevant conditions and corresponding abnormalities in defined domains. In our first PsyCoP paper, we were able to identify such a disease model in stressed Tcf4 mice (namely, cognitive deficits dependent on the interaction of Tcf4 and stress) and simultaneously prove the validity of our pipeline and the paradigms utilized. In the second paper, we profited from the conceptual work of PsyCoP’s testing battery and investigated a mouse model with deficiency of the circadian clock, namely the core genes Cry1/2. This study proofed to be the first one providing a fully comprehensive phenotype of the Cry1/2 mouse model. We were able to reveal a disease phenotype that might offer an interesting explanatory framework and a treatment target for certain psychiatric patients suffering from anxiety and restlessness.

Abstract

Grundlagenforschung zu Ätiologie und Behandlung psychiatrischer Symptome und Erkrankungen stellt sich nach wie vor als herausfordernd dar. Tiermodelle sind dabei weiterhin von großem Wert und besitzen das translationale Potential, die Lücke zwischen Erkenntnissen aus der molekularbiologischen Forschung und klinischen Beobachtungen zu schließen. Die größte Herausforderung besteht aktuell darin, die Validität der untersuchten Tiermodelle zu verbessern, um der komplexen Pathogenese psychiatrischer Erkrankungen Rechnung zu tragen, und die Vergleichbarkeit von publizierten Ergebnissen zu erhöhen, indem Experimente und Analysen standardisiert werden. In den in dieser Arbeit vorgestellten Publikationen haben meine Kollegen und ich eine neu konzipierte Testbatterie namens PsyCoP vorgestellt, die Verhalten und Kognition in Mausmodellen psychiatrischer Erkrankungen untersucht. Unser Tiermodell berücksichtigt dabei nicht nur genetische Prädisposition, sondern auch Umweltbedingungen im Sinne eines two-hit Mausmodells. In der ersten Publikation setzten wir für ein Schizophrenie-Risikogen transgene Mäuse (Tcf4) in der vulnerablen Phase der Adoleszenz psychosozialem Stress aus. Unser Mausmodell hat dabei nicht den Anspruch, das gesamte Symptomspektrum einer Krankheit wie Schizophrenie abzubilden, sondern es erfasst vielmehr einen umschriebenen Endophänotypen, der entweder der Untersuchung von definierten Symptomkomplexen einer bestimmten Erkrankung oder von Untergruppen von Patientenkollektiven dienen kann. Mit PsyCoP können wir ebendiese Endophänotypen im Rahmen eines systembiologischen Ansatzes identifizieren. Die entwickelte Analysepipeline - bestehend aus R-Skripten, die Gruppenvergleiche, Heatmap-Visualisierungen und Dimensionsreduktionstechniken (PCA und CDA) umfassen - hilft darüber hinaus, die Interpretation der generierten Daten zu standardisieren und erleichtert Folgestudien, z. B. Behandlungsexperimente, indem Ergebnisse leichter vergleichbar und nachvollziehbar werden. Darüber hinaus wird der Arbeitsaufwand für zukünftige Studien durch die Identifizierung krankheitsrelevanter Domänen in umschriebenen Bereichen reduziert. In unserer ersten PsyCoP-Publikation konnten wir ein klinisch relevantes Krankheitsmodell in Stress-exponierten Tcf4-Mäusen identifizieren (i.e. kognitive Defizite nur durch die Interaktion von Tcf4 und Stress) und gleichzeitig die Validität unserer Pipeline und der verwendeten Verhaltens-Paradigmen nachweisen. In der zweiten Publikation profitierten wir von der konzeptionellen Vorarbeit an der PsyCoP-Testbatterie und untersuchten ein Mausmodell mit defizienter zirkadianer Uhr durch Fehlen der Gene Cry1/2 (essenzieller Teil der molekularen zirkadianen Uhr). Diese Studie ist die erste ihrer Art, die eine umfassende phänotypische Charakterisierung des Cry1/2-Mausmodells liefert. Wir konnten einen pathologischen Phänotyp aufdecken, der ein interessantes Erklärungsmodell und Behandlungsziel für bestimmte psychiatrische Patienten mit Angst und Unruhe darstellen könnte.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Psychiatry, Neurobiology, Behaviour, Schizophrenia, Circadian System
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 21. Juli 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Rossner, Moritz