The role of E47 in patients with endogenous glucocorticoid excess

Zhang, Wei (2023): The role of E47 in patients with endogenous glucocorticoid excess. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

E47 ist ein Transkriptionsfaktor und wurde kürzlich als Modulator von Glukokortikoidrezeptor-Zielgenen identifiziert. Sein Verlust schützt Mäuse vor den nachteiligen metabolischen Auswirkungen von Glukokortikoiden. Patienten mit Cushing-Syndrom (CS) sind aufgrund eines Überschusses an endogenen Glukokortikoiden stark von verschiedenen metabolischen Komorbiditäten betroffen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von E47 bei Patienten mit endogenem Glukokortikoid-Überschuss analysiert. Wir führten eine retrospektive Kohortenstudie mit 120 Patientinnen mit CS (ACTH-abhängig = 79; ACTH-unabhängig = 41) und 26 gesunden weiblichen Kontrollen durch. Die E47 mRNA-Expression wurde zwischen verschiedenen CS-Untergruppen, bei floridem Cuhsing-Sydrom und in Remission nach der Operation sowie nach ACTH-Stimulation und Dexamethason-Suppressionstest bei den Kontrollen gemessen. Ebenso wurde die E47-Genexpression mit metabolischen Komorbiditäten bei CS korreliert. Wir fanden heraus, dass die E47-Genexpression bei Patienten mit floridem CS (n = 29) im Vergleich zu Patienten in Remission (n = 91; p = 0.0474) signifikant niedriger war. Die E47-Genexpression war in der prä-chirurgischen Untergruppe der CS-Patienten im Vergleich zu den Patienten nach erfolgreicher Operation (n = 14; p = 0.0353) signifikant niedriger. Die Verabreichung von 1 mg Dexamethason bei gesunden Kontrollen zeigte keine Veränderungen in der E47 mRNA-Expression. Die Stimulation mit Synacthen© von Gesunden hingegen führte zu einer positiv signifikanten Abnahme der E47 mRNA-Expression nach 30 Minuten intravenöser Verabreichung im Vergleich zur Ausgangsmessung (p = 0.0015). Die E47-Genexpression korrelierte außerdem positiv mit den Messungen des Serum-Gesamtcholesterins (p = 0.0036), des LDL-Cholesterins (p = 0.0157) und des Verhältnisses von Taille zu Arm (p = 0.0138) in der Untergruppe der CS-Patienten in Remission. Zusammenfassend beschreibt diese Arbeit, dass die E47 mRNA-Expression sowohl bei CS-Patienten als auch bei Kontrollen eine hohe Streuung aufwiesen. E47 scheint ein GC-abhängiges Gen zu sein, das bei einem endogenen GC-Überschuss herunterreguliert wird und möglicherweise darauf abzielt, die Nebenwirkungen von metabolischen Glukokortikoiden zu reduzieren.

Abstract

E47 is a transcription factor and has recently been identified as a modulator of glucocorticoid receptor target genes. Its loss protects mice from the adverse metabolic effects of glucocorticoids. Patients with Cushing's syndrome (CS) are severely affected by various metabolic comorbidities due to an excess of endogenous glucocorticoids associated with tumour formation. The aim of this study was to analyse the role of E47 in patients with endogenous glucocorticoid excess. We performed a retrospective cohort study with 120 female patients with CS (ACTH-dependent = 79; ACTH-independent = 41) and 26 healthy female controls. E47 mRNA expression was measured in different CS subgroups, before and after successful surgery, and after ACTH stimulation and dexamethasone suppression test in controls. We also investigated the correlation between E47 gene expression and metabolic comorbidities in CS . We found that E47 gene expression was significantly lower in patients with overt CS (n = 29) compared to patients in remission (n = 91; p = 0.0474). E47 gene expression significantly decreased in the pre-surgical subgroup of CS patients compared to their corresponding post-surgical samples (n= 14; p = 0.0353). Administration of 1 mg dexamethasone in healthy controls showed no changes in E47 mRNA expression. Stimulation with Synacthen© in healthy controls, however, resulted in a positive significant decrease in E47 mRNA expression after 30 minutes of intravenous administration compared to baseline measurements (p = 0.0015). E47 gene expression was positively correlated with serum total cholesterol (p = 0.0036), LDL cholesterol (p = 0.0157) measurements, and waist-to-arm ratio (p = 0.0138) in the subgroup of CS patients in remission. Taken together, this thesis describes that E47 mRNA expression showed a high dispersion in both CS patients and controls. E47 appears to be a GC-dependent gene that is downregulated in the presence of endogenous GC excess and may aim to reduce the side effects of metabolic glucocorticoids.

Abstract

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 25. Mai 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Reisch, Nicole