Monitoring und Antagonisierung des Faktor Xa-Inhibitors Rivaroxaban

Heimbach, Lena (2022): Monitoring und Antagonisierung des Faktor Xa-Inhibitors Rivaroxaban. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Rivaroxaban ist ein oral verfügbarer, direkter, selektiver und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, unter dessen Einnahme keine routinemäßige Überwachung der Blutgerinnung im ambulanten Setting erforderlich ist. Dennoch gibt es klinische Situationen, in denen eine Kontrolle der Blutgerinnung bzw. des Rivaroxabenspiegels sehr hilfreich sein kann. Trotz der kurzen Halbwertszeit von Rivaroxaban ist es außerdem notwendig, die blutverdünnende Wirkung in Notfallsituationen schnell und ausreichend zu antagonisieren. In dieser Studie testeten wir in vitro Quickwert (mit Recombiplastin und Neoplastin als Tissue factor), aktivierte partielle Thromboplastinzeit mit verschiedenen Reagenzien (aPTT-SP und aPTT-SS), Thrombin dynamics test mit extrinsischer bzw. intrinsischer Aktivierung (TDTin bzw. TDTex), Rotationsthrombelastometrie mit extrinsischer Aktivierung (EXTEM®) und Anti-Faktor Xa-Aktivität mit Rivaroxabankalibratoren und kontrollen hinsichtlich ihrer Eignung zur Bestimmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Rivaroxaban, bzw. des Rivaroxabanspiegels. Außerdem untersuchten wir PPSB (2188 IE bzw. 4375 IE), Feiba® (2100 IE), rFVIIa (90 µg/kg KG) und Faktor X (2027 IE) als mögliche Antagonisten für Rivaroxaban. Alle von uns eingesetzten laborchemischen Messverfahren zeigten eine DosisWirkungs-Beziehung zur Rivaroxaban-Plasmakonzentration, die jedoch in keinem Fall linear war. In dieser Studie zeigten der EXTEM®-Test und der Quickwert mit Neoplastin als Tissue factor die höchste Korrelation zur Rivaroxaban-Plasmakonzentration. Der Spearman-Korrelationskoeffizient lag hier bei R = 0,954 bzw. R = -0,94 (p < 0,000001). Auch der Quickwert mit Recombiplastin als Tissue factor korrelierte mit R = -0,87 gut mit der Rivaroxaban-Plasmakonzentration. Etwas schwächer fiel die Korrelation bei den anderen von uns eingesetzten Testverfahren Anti-Faktor Xa-Aktivität (R = 0,783), aPTT-SP (R = 0,796), aPTT-SS (R = 0,776) und TDTex (R = -0,777) aus. Der TDTin zeigte mit R = -0,525 die schwächste Korrelation zur Rivaroxaban-Plasmakonzentration. Zusammenfassung 78 Unter den Antagonisten zeigten Feiba® und rFVIIa in allen Testverfahren eine deutliche Verbesserung oder komplette Normalisierung der Blutgerinnung, wobei es insbesondere nach Gabe von rFVIIa teilweise zu einer deutlichen Überkorrektur der Gerinnungsparameter kam. PPSB konnte lediglich in hoher Dosierung (4376 IE) nach Zugabe zu Plasma mit niedriger Rivaroxabandosierung (0,10 µg/ml) im Thrombin dynamics test (TDTex) eine Normalisierung der Blutgerinnung erreichen, während in allen anderen Testverfahren keine signifikante Verbesserung der Blutgerinnung durch PPSB erreicht werden konnte (p > 0,05). Mithilfe von Faktor X konnte in keinem unserer Experimente in Plasma mit Rivaroxaban eine signifikante Verbesserung der Blutgerinnung gemessen werden (p < 0,05). Wir konnten die Ergebnisse anderer Studien bestätigen, dass Feiba® eine gute Alternative zur Antagonisierung von Rivaroxaban darstellt, sollte Andexanet alfa (AndexXa®) als spezifisches Antidot für Faktor Xa-Inhibitoren nicht zur Verfügung stehen. Jedoch ist auch Feiba® in vielen Kliniken nicht routinemäßig verfügbar. In diesen Fällen kann PPSB als mögliche Alternative dienen. Die Antagonisierung von Rivaroxaban durch rFVIIa kann aufgrund fehlender in vivo Daten und dem potenziell erhöhten Thromboembolierisiko nur nach Versagen aller Therapieoptionen bei unkontrollierbaren Blutungen empfohlen werden. Die Anti-Faktor Xa-Aktivität mit Rivaroxabankalibratoren und -kontrollen wird von den meisten Autoren als genaueste Methode zur Messung der RivaroxabanPlasmakonzentration empfohlen. Dies konnten wir in unserer Studie, vermutlich aufgrund der begrenzten Probandenzahl (n = 10) nicht bestätigen. Zur Messung der Blutgerinnung nach Antagonisierung von Rivaroxaban eignet sich die Anti-Faktor XaAktivität jedoch nicht, da sie die vorhandene Rivaroxabankonzentration im Plasma und nicht die Wirkung von Rivaroxaban auf die Blutgerinnung misst. Hier können EXTEM® als Point-of-Care-Methode und Quickwert, besonders mit dem Tissue factor Neoplastin eine gute Orientierungshilfe bieten.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Rivaroxaban, DOAKs, NOAKs, Antagonisierung
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 27. Mai 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Heindl, Bernhard