Untersuchung des Zusammenspiels metabolischer und autoimmuner Oligodendrogliopathie im kombinatorischen Mausmodell der Multiplen Sklerose

Yakimov, Vladislav (2023): Untersuchung des Zusammenspiels metabolischer und autoimmuner Oligodendrogliopathie im kombinatorischen Mausmodell der Multiplen Sklerose. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Hintergrund: Oligodendrozyten-Degeneration und die daraus resultierende Demyelinisierung sind zentrale Merkmale der MS-Pathologie. Behandlungsansätze, welche die Oligodendrozyten und das Myelin schützen und die endogenen Regenerationsmechanismen fördern, stehen bisher noch nicht zur Verfügung. Oligodendrogliopathie und Demyelinisierung werden üblicherweise als direkte Folgen einer immun-vermittelten entzündlichen Reaktion gesehen. Intrinsische metabolische Störungen sind aber wahrscheinlich von ähnlicher Bedeutung. Obwohl wir über gute präklinische Modelle für die isolierte Untersuchung immun-vermittelter und metabolischer Oligodendrogliopathie verfügen, fehlen uns Modelle zur Untersuchung des Zusammenspiels zwischen beiden Prozessen. Fragestellung: Wir vermuten, dass die kontinuierliche Cuprizone-Intoxikation und die aktive Induktion der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) bei Mäusen uns erlauben würde, Interaktionen zwischen metabolischer und inflammatorischer Schädigung von Oligodendrozyten im ZNS zu untersuchen. Methoden: Weibliche C57BL/6 Mäuse wurden zur Induktion einer metabolischen Oligodendrozyten-Degeneration mit 0,25% Cuprizone für 18 Tage intoxikiert. Am 3. Tag der Cuprizone-Intoxikation wurden die Tiere mit MOG35-55 („myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide“) immunisiert. Diese bewirkte die Formierung Myelin-autoreaktiver T-Zellen in den peripheren lymphatischen Organen. Die Mäuse wurden mithilfe eines strukturierten klinischen Score-Systems täglich beurteilt und am Höhepunkt der EAE finalisiert. Die ZNS-Präparate wurden (immun-) histochemisch hinsichtlich inflammatorischer Infiltrate, Demyelinisierung, Oligodendrozyten-Degeneration, Mikrogliose und Neurodegeneration untersucht. Ergebnisse: Trotz der immunsuppressiven Wirkung von Cuprizone kam es bei kontinuierlicher Intoxikation zur Formierung Myelin-autoreaktiver T-Zellen und zur Entwicklung motorischer Defizite. Obwohl die Cuprizone-Intoxikation zu einem milderen klinischen EAE-Verlauf und geringerem Ausmaß an Inflammation im Rückenmark führte, sorgte die Cuprizone-induzierte Oligodendrogliopathie im Vorderhirn zur verstärkten Lymphozyteninvasion am Ort der Läsion. Diese Vorderhirnläsionen ähnelten stark den Typ III MS-Läsionen und waren u.a. durch Oligodendrozyten-Apoptose, Demyelinisierung, Mikrogliose und Infiltration von Lymphozyten gekennzeichnet. Ausblick: Zusammenfassend haben wir im Rahmen dieser Studie ein präklinisches Mausmodell entwickelt, welches es uns erlaubt, das direkte Zusammenspiel zwischen immun-vermittelter und metabolischer Oligodendrogliopathie zu untersuchen. Das bessere Verständnis der genauen Mechanismen, die zur Demyelinisierung und folglich klinischen Progression führen, würde zur Entwicklung neuer Behandlungsansätze und Verbesserung der Prognose der Patienten mit MS führen.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 27. April 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Kipp, Markus