Metabolic comorbidities modulate kidney cholesterol crystal embolism

Yang, Luying (2023): Metabolic comorbidities modulate kidney cholesterol crystal embolism. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Die Cholesterinkristallembolie (CCE) ist eine häufige Komplikation der fortgeschrittenen Atherosklerose bei Patienten mit multiplen Begleiterkrankungen. Die CCE kann unter Umständen zu einer thrombotischen (Mikro-)Angiopathie führen und letztlich einen akuten Nierenschaden (AKI) mit ischämischer Nekrose verursachen. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Pathomechanismen des CCE-induzierten AKI genauer zu untersuchen und inwiefern metabolische Begleiterkrankungen, wie Diabetes (Hyperglykämie) oder Hyperurikämie, den Nierenschaden, die Entzündung, Infiltration von Immunzellen, sowie den Verschluss von Arterien und Infarkt beeinflussen. Um dies zu untersuchen, haben wir ein Tiermodell zur CCE etabliert. Hierbei wurden Cholesterinkristalle (CC) in die Nierenarterie von Mäusen injiziert und die CC-induzierte Niereninfarktgröße, Nierenfunktion, entzündliche Biomarker und Leukozyteninfiltration zu verschiedenen Zeitpunkten analysiert und quantifiziert. Diese Parameter wurden mit denen von Mäusen mit und ohne Hyperglykämie (Serumglukosespiegel ≈500 mg/dl) oder Hyperurikämie (Serumharnsäurespiegel ≈9 mg/dl) verglichen. Tubuläre Epithelzellen, Endothelzellen und gewaschene Thrombozyten wurden für mechanistische in vitro Studien unter erhöhten Glukose- oder Harnsäurebedingungen stimuliert. Unsere Daten zeigten, dass die Hyperglykämie die Nierenfunktion nach CC Injektion sehr stark bei den Mäusen beeinträchtigt und vermehrt Niereninfarkte und -verschlüsse sowie Entzündung auftreten, was sich letztlich in erhöhten Entzündungsbiomarkern, vermehrte Leukozyteninfiltration, und beschleunigten Zelltod von Tubulusepithelzellen und Endothelzellen widerspiegelte. In in vitro Studien konnten wir zeigen, dass eine hohe Glukosekonzentration die Thrombozytenaggregation und -aktivierung im Vergleich zu normalen Bedingungen signifikant erhöht. Im Gegensatz dazu stehen die gefäßverengenden und antioxidativen Effekte der Hyperurikämie, welche zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen und die Niere vor ischämischen Infarkt und Gewebeschaden im Vergleich zu Tieren ohne Hyperurikämie nach CC-induzierten AKI schützt. Dies deutet auf einen kompensatorischen und autoregulatorischen physiologischen Mechanismus der Hyperurikämie zum Schutz der Niere hin. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl eine Hyperglykämie als auch eine Hyperurikämie einen AKI verschlimmern können, obwohl sie entgegengesetzte Auswirkungen auf den Niereninfarkt haben. Während die Hyperglykämie die Outcomes insbesondere bei Gewebsinfarkten in Mäusen nach CCE verschlechtert, vermindert die Hyperurikämie die Infarktgröße möglicherweise durch eine antioxidative Wirkung der löslichen Harnsäure und zeigt vasoaktive Effekte auf die Nierenfunktion in der kontralateralen Niere. Daher spiegelt der Grad der akuten Nierenfunktionsstörung möglicherweise nicht vollständig den Grad der Nierenschädigung bei der Hyperurikämie wieder. Insgesamt tragen die weit verbreiteten Komorbiditäten unabhängig voneinander zum Schweregrad der AKI und zum Ausmaß des Niereninfarkts bei CCE bei.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 3. April 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Anders, Hans-Joachim