Bedeutung dendritischer Zellen für die Tumortherapie mit Immunkontrollpunkt-Inhibitoren

Scheuerpflug, Anne (2023): Bedeutung dendritischer Zellen für die Tumortherapie mit Immunkontrollpunkt-Inhibitoren. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Neben Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung nimmt die Bedeutung der Immuntherapie in den letzten Jahren als neue Therapiesäule bei Tumorerkrankungen weiter zu. Einer der dabei zu Grunde liegenden Mechanismen zielt auf die Blockade der Immunkontrollpunkte CTLA-4 und PD-1 mittels monoklonaler Antikörper wie Ipilimumab bzw. Nivolumab oder Pembrolizumab ab. Gerade durch den kombinierten Einsatz dieser Kontrollpunktinhibitoren wurden nicht nur bei soliden Tumoren, wie dem malignen Melanom oder dem Mammakarzinom, sondern auch bei Tumoren, welche sich innerhalb des Immunsystems bilden, große klinische Erfolge verzeichnet. Lange Zeit wurde als Mechanismus der Therapie fast ausschließlich die Reaktivierung der im Tumormilieu supprimierten T-Zell-Funktionen vermutet. Mittlerweile hat man herausgefunden, dass der therapeutische Effekt der Immunkontrollpunkt-Inhibition zusätzlich von weiteren Immunzellen und deren Zytokinsekretion abhängt. Unter der Therapie mit anti-CTLA-4- und anti-PD-1-Antikörpern produzieren T-Zellen und vor allem NK-Zellen vermehrt Interferon-γ (Ahmetlic et al., 2021). Ausgangspunkt dieser Arbeit ist, dass dies wiederum Einfluss auf die Eigenschaften dendritischer Zellen (DZ) ausüben sollte. Diese spielen als Antigen-präsentierende Zellen (APZ) eine Schlüsselrolle in der Bekämpfung von Tumorzellen. Allerdings scheinen ihre phänotypischen und funktionellen Eigenschaften in der Tumorumgebung verändert bzw. unterdrückt zu werden (Naujoks et al., 2014). Es wurde daher untersucht, ob der Einsatz der therapeutischen Antikörper zu einem Wechsel der inhibitorischen Eigenschaften tumor-infiltrierender DZ (TIDZ) hin zu einer gewünschten inflammatorischen Reaktionskaskade führt. Als Untersuchungsmodell wurden transgene λ-MYC-Mäuse verwendet, welche nach 80 bis 120 Tagen endogene B-Zell-Lymphome entwickeln. Zunächst wurde der Reifegrad der TIDZ aus mit Antikörpern behandelten λ-MYC-Mäusen anhand der Expression von Oberflächenmarkern charakterisiert. Dabei war das Verhältnis der CD11cniedrig zur CD11choch Population im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe signifikant verringert. Dies ist in funktioneller Hinsicht von Bedeutung, da die CD11cniedrig Population als regulatorische und eher unreife Subgruppe bezeichnet wird, welche Anergie und Tumorzelltoleranz in T-Zellen induziert (Perrot et al., 2007). Zudem kam es unter Therapie insbesondere in der CD11cniedrig Gruppe zu einer Hochregulation der kostimulatorischen Marker CD80, CD86 und des Haupthistokompatibilitätskomplex-II (MHC-II), welche essentiell für eine erfolgreiche T-Zell-Stimulation sind. Auch konnte gezeigt werden, dass es durch IFN-γ zu einer Umkehr des im Tumormilieu verringerten IL-12-/IL-10-Verhältnis in DZ kam, wodurch eine TH1-gesteuerte Antitumor-Antwort begünstigt werden sollte. Die Steigerung des IL12-/IL-10-Verhältnisses konnte darüber hinaus auch durch die direkte Interaktion der therapeutischen Antikörper mit DZ erreicht werden. Von besonderer Bedeutung war schließlich die klar verbesserte Fähigkeit der TIDZ zur allogenen und auch peptidspezifischen T-Zell-Stimulation in vitro, welche aus Mäusen gewonnen wurden, die zuvor mit α-CTLA-4- und α-PD-1-Antikörpern behandelt worden waren. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass dendritische Zellen unter Therapie mit Immunkontrollpunktinhibitoren ihre im Tumormilieu unterdrückten Funktionen wieder erlangen können. Gemeinsam mit NK-Zellen unterstützen DZ die Antitumor-Aktivität der T-Zellen und tragen daher maßgeblich zum therapeutischen Erfolg von α-CTLA-4- und α-PD-1-Antikörpern im λ-MYC-Lymphommodell bei.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 9. Februar 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Mocikat, Ralph