Assoziationsuntersuchung von Polymorphismen des CTLA4- und PTPN22-Gens mit Morbus Menière

Clement, Sarah (2023): Assoziationsuntersuchung von Polymorphismen des CTLA4- und PTPN22-Gens mit Morbus Menière. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Der Morbus Menière ist eine chronische Innenohrerkrankung, welche sich durch Schwindelepisoden, Schwerhörigkeit, Ohrdruck und Tinnitus äußert. Diese Symptome bedeuten für viele Patient*innen eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität im Alltag. Obwohl die Ursachen des Morbus Menière noch unklar sind, wird eine multifaktorielle Genese angenommen, wobei genetische Faktoren eine Rolle zu spielen scheinen. Zwar konnten in betroffenen Familien verschiedene krankheitsassoziierte Genloci identifiziert werden, was für die Heterogenität der Krankheitsentstehung spricht, jedoch gibt es bisher keine abschließenden Erkenntnisse zu Varianten in Genen, die das Krankheitsrisiko erhöhen. Verschiedene Kandidatengene wurden in der Vergangenheit im Zusammenhang mit Morbus Menière untersucht, wobei insbesondere solche Gene betrachtet wurden, für die eine Beteiligung an der Pathogenese diskutiert wird. Aufgrund bisheriger Befunde, die eine Beteiligung des Immunsystems bei der Entstehung des Morbus Menière nahelegen, standen unter anderem dem Immunsystem zugeordnete Gene im Fokus. Darunter zählen das Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4)-Gen und das Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (lymphoid) (PTPN22)-Gen. CTLA4 gehört zu den T-Zellrezeptormolekülen und spielt eine wichtige hemmende Rolle bei der T-Zell-vermittelten Immunantwort. Bei PTPN22 handelt es sich um eine Proteintyrosinphosphatase, welche ebenfalls an der Regulation der Aktivierung von T-Zellen beteiligt ist. Für Polymorphismen in beiden Genen wurden in der Vergangenheit signifikante Assoziationen mit autoimmunvermittelten Erkrankungen beschrieben. Beide Gene wurden in einer Studie von Lopez-Escamez et al. (2010) im Zusammenhang mit Morbus Menière untersucht. Hierbei konnte eine signifikante Assoziation eines Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) im PTPN22-Gen mit der Erkrankung gezeigt werden. Eine Assoziation mit genetischen Varianten des CTLA4-Gens fand sich in dieser Studie nicht. Aufgrund dieser vermuteten Zusammenhänge und erhobenen Ergebnisse wurden die beiden Gene für die hier vorliegende Studie ausgewählt. In der hier durchgeführten Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurden sechs SNPs in der CTLA4-Genregion und fünfzehn SNPs in der PTPN22-Genregion bezüglich ihrer Assoziation mit Morbus Menière untersucht. Hierfür wurde eine Stichprobe von 314 Menièrepatient*innen und 494 gesunden Proband*innen rekrutiert. Die Genotypisierung der Polymorphismen erfolgte nach Blutgewinnung und DNA-Extraktion mittels SNP-Chips. Die Assoziationsanalyse wurde mittels einer logistischen Regression durchgeführt. Es zeigten sich folgende Ergebnisse: 1. Die genetischen Varianten rs11571317 (p=0,033) und rs3087243 (p=0,019) sowie die Haplotypen AG (Block 1: rs11571315, rs733618) und AAAG (Block 2: rs11571317, rs231775, rs3087243, rs231726) im CTLA4-Gen zeigten nominal signifikante Assoziationen mit der Erkrankung. 2. Für das PTPN22-Gen konnten keine signifikanten Ergebnisse gezeigt werden. Diese Ergebnisse sprechen für eine mögliche Rolle des CTLA4-Gens als Kandidatenlocus für den Morbus Menière, während die Studie von Lopez-Escamez et al. (2010) einen Hinweis für die Beteiligung des PTPN22-Gens identifizierte. Die heterogenen Ergebnisse lassen sich am ehesten mit den für die Untersuchung komplexer Erkrankungen relativ niedrigen Stichproben, sowohl in der vorliegenden Studie als auch in der Studie von Lopez-Escamez et al. (2010), erklären. Auch die unterschiedlichen Populationen mit vorwiegend deutschen Personen in der vorliegenden Studie versus spanischen Patient*innen bei Lopez-Escamez et al. (2010) können zu unterschiedlichen Ergebnissen beitragen. Es bedarf deshalb in Zukunft multizentrischer multinationaler Studien mit sehr großen Stichproben, auch mit Kohorten unterschiedlicher Abstammung, um diese Fragestellungen detaillierter untersuchen zu können. Neue Erkenntnisse zu genetischen Einflussfaktoren bei der Entstehung des Morbus Menière können helfen, die Pathomechanismen der Erkrankung besser zu verstehen und somit diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zu spezifizieren.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Morbus Menière, SNPs, CTLA4, PTPN22
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 16. März 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Giegling, Ina