Untersuchungen zum Spektralen Online-Monitoring der interstitiellen photodynamischen Therapie an malignen Gliomen

Aumiller, Maximilian (2023): Untersuchungen zum Spektralen Online-Monitoring der interstitiellen photodynamischen Therapie an malignen Gliomen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Die am häufigsten auftretenden Primärtumore im Gehirn sind Gliome, von denen 66% als maligne einzustufen sind. Die malignen Gliome sind mit einer schlechten Prognose für das Gesamtüberleben (overall survival, OS) verbunden. Bei bestmöglicher Therapie ist das mediane Gesamtüberleben bei WHO2016-Grad III etwa 2 Jahre und bei WHO2016-Grad IV 15-22 Monate. Die Standardtherapie des malignen Glioms besteht in fluoreszenzgestützter Resektion mit anschließender Radiochemotherapie. Wenn durch das maligne Gliom eloquente Gehirnareale betroffen sind, ist eine Resektion entweder nur teilweise oder gar nicht möglich. Für solche Fälle sind zusätzliche innovative Therapieformen notwendig. Ein selektiver Therapieansatz zur Behandlung von malignen Gliomen, der sich in der Zulassungsphase und klinisch-technischen Entwicklung befindet, ist die interstitielle photodynamische Therapie (iPDT). Bei dieser wird durch die Interaktion von Licht mit einem Photosensibilisator in Anwesenheit von intrazellulärem Sauerstoff eine phototoxische Reaktion initiiert. Bei der iPDT auf Basis von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) wird 5-ALA als Prodrug oral verabreicht und im Rahmen der Hämbiosynthese zum Photosensibilisator Protoporphyrin IX (PpIX) metabolisiert. Tumorspezifische Besonderheiten (z.B. defekte Blut-Hirn-Schranke, Metabolismus) führen zu einer transient-selektiven Anreicherung von PpIX. Durch Anregung des PpIXs mittels Licht entstehen durch einen Energieübertrag Sauerstoffmoleküle im Singulett-Zustand (1O2) und weitere reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Diese oxidieren in der Zelle befindliche Makromoleküle, wodurch der Zelltod durch Apoptose und Nekrose eingeleitet wird. Die Bestrahlung wird mit Laserlicht durchgeführt, welches über zylindrische Lichtdiffusoren appliziert wird (Wellenlänge 635 nm, Leistung 200 mW/cm Diffusorlänge; Dauer 60 min). Hierzu werden Lichtdiffusoren im Rahmen eines stereotaktischen Eingriffs im Tumorvolumen positioniert. Deren Anzahl und Lage werden anhand der Größe, Form und Lokalisation des Tumors individuell festgelegt. Zur Kontrolle der Anreicherung des Photosensibilisators im Zielgewebe, sowie zur Beurteilung der Bestrahlung wurde als Erweiterung der iPDT das Spektrale Online-Monitoring (SOM) entwickelt. Im Zuge des SOM kann das Übersprechen des Lichtes im Gewebe zwischen 2 Lichtdiffusoren vor und nach der iPDT-Bestrahlung mit einer geeigneten Detektionseinheit gemessen werden. So können intraoperativ zwischen den jeweiligen Lichtdiffusorpaaren einerseits die Intensität der PpIX-Fluoreszenz und andererseits die Intensität des transmittierten Laserlichtes nachgewiesen und ausgewertet werden. In der vorliegenden Dissertationsschrift wurden erstmalig klinische Datensätze von iPDT-Heilversuchen mit SOM-Datenerhebung analysiert und auch mit MRT-Daten (prä- und post-iPDT), sowie mit iPDT-induzierten Effekten in Zusammenhang gebracht. Die retrospektiv analysierten iPDT-Behandlungen umfassten Heilversuche an malignen Gliom-Rezidiven und De-novo malignen Gliomen. Es wurden 47 iPDT-Heilversuche (44 mit vollständig auswertbarem klinischen Datensatz) an nicht resezierbaren malignen Gliom-Rezidiven retrospektiv analysiert und vielversprechende iPDT-Behandlungsergebnisse festgestellt. Der mediane Zeitraum nach iPDT bis zum Wiederauftreten eines Rezidivs (progression-free survival, PFS) betrug 7,1 Monate. Das mediane Gesamtüberleben nach iPDT (post-recurrence survival, PRS) betrug 13,0 Monate. Ein Gesamtüberleben von mind. 2 Jahren wurde bei 25% der Patienten beobachtet. Die Hypothese eines Zusammenhanges zwischen SOM-Daten und dem Ansprechen auf die iPDT konnte an den Patienten mit erhobenen SOM-Daten (n = 18/47) überprüft werden. Es zeigte sich, dass das Vorhandensein sowohl von PpIX-Fluoreszenz vor iPDT-Bestrahlung als auch von detektierbarer Lichttransmission des Laserlichtes nach iPDT-Bestrahlung mit einem längeren Überleben assoziiert werden kann. Des Weiteren wurden 11 iPDT-Heilversuche an nicht resezierbaren De-novo malignen Gliomen in dieser Arbeit retrospektiv analysiert bezüglich der erhobenen SOM- und MRT-Daten (T1-Bildgebung mit/ohne Kontrastmittel). Die posttherapeutische T1-Bildgebung ohne Kontrastmittel zeigt in allen Fällen Gewebevolumina mit intrinsischer T1-Hyperintensität, welche üblicherweise mit der Anwesenheit von Methämoglobin (MetHb) in Verbindung gebracht wird. Diese Gewebevolumina waren kleiner als 4 cm³ (Median 0,79 cm3) und in ihrer Größe vergleichbar mit stillen Hämorrhagien nach Tumorbiopsien. Im Allgemeinen wird eine mit MetHb-Bildung assoziierte T1-Hyperintensität erst nach 48 h in der subakuten Phase einer Hämorrhagie im MRT erwartet. Die Hypothese, dass ein Zusammenhang zwischen der Lokalisation intrinsischer T1-Hyperintensität und im SOM ersichtlichen Änderungen des transmittierten Therapielichts bzw. der optischen Absorption besteht, konnte durch dreidimensionale Analysen bestätigt werden (p = 0,003). Das frühe Auftreten eines MetHb-Signals im MRT (Median: 26 h nach iPDT) kann auch als Indikator einer durch die iPDT geförderten von MetHb aus Hämoglobin angesehen werden. Dies steht im Einklang mit Labor- und Tierversuchen, bei denen ebenfalls eine MetHb Entstehung in Verbindung mit der PDT-Bestrahlung beobachtet wurde. Weiterhin wurden im Rahmen dieser Dissertation In-vitro-Untersuchungen unter der Hypothese, dass eine Temperaturabhängigkeit optischer Gewebeeigenschaften besteht, durchgeführt. Diese zeigen, dass die Oxidation von Hämoglobin zu MetHb auch durch eine Temperaturerhöhung des Hämoglobins von 36°C auf 41°C (Autooxidation) initiiert werden kann, nicht nur durch PDT-induzierte Prozesse. Die im Rahmen dieser Dissertation erstmalig durchgeführten Analysen von iPDT-Behandlungsdaten, klinischer Bildgebung und SOM-Daten tragen zum Verständnis der iPDT-induzierten Prozesse bei und ermöglichen einen erweiterten Einblick hinsichtlich iPDT-induzierter Reaktionen und Effekte im Behandlungsvolumen. Die angewendeten Analyse-Verfahren können zur Etablierung einer Methode zur In-vivo-Bestimmung von optischen Gewebeeigenschaften des Gehirns anhand der SOM-Daten weiterentwickelt werden, welche in der Folge zu einem individualisierten Behandlungskonzept der iPDT ausgearbeitet werden kann. Wenngleich der klinisch-prognostische Wert der SOM-Daten weiterhin Gegenstand intensiver Untersuchungen und Diskussionen bleiben sollte, können aus den SOM-Daten (Fluoreszenz- und Transmissionssignal) bereits unmittelbar wichtige Informationen über die Lichtverteilung im Behandlungsvolumen abgeleitet und in zukünftige lichtdosimetrische Konzepte integriert werden.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 21. Februar 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Sroka, Ronald