New prognostic and predictive biomarkers in primary ovarian cancer

Dötzer, Katharina Anna (2022): New prognostic and predictive biomarkers in primary ovarian cancer. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Despite intensive research in recent years, diagnosis of ovarian cancer is still connected to a poor prognosis. Due to advanced tumor stage at the time of diagnosis, most of patients must undergo radical surgery followed by platinum-based chemotherapy. 70 to 80% of patients suffer from relapse in spite of this intensive treatment. To identify patients, who do not respond to platinum-based therapy, additional prognostic and predictive biomarkers must be found. They can enable patient stratification and further represent targets for new therapy options. Due to fast tumor spread within the peritoneal cavity, ovarian cancer cells are interacting with different cell types of the tumor microenvironment from early stages on. Addressing this key feature, prognostic and predictive markers were searched in the tumor microenvironment of ovarian cancer. For this purpose, tumor samples were analyzed immunohistochemically and correlated with clinicopathological data of patients. The publication “Immune Heterogeneity Between Primary Tumors and Corresponding Metastatic Lesions and Response to Platinum Therapy in Primary Ovarian Cancer” analyzed differences in the immune infiltrate of primary tumors and corresponding omental and peritoneal lesions, as well as the associated predictive impact. Immune heterogeneity was observed between omental lesions and corresponding primary tumors. A higher count of stromal CD45+ (p = 0.007), CD3+ (p = 0.005), CD8+ (p = 0.012) und PD-1+ (p = 0.013) cells was found in omental lesions. Furthermore, lymph node metastasis correlated with a higher stromal infiltrate of CD45+ (p = 0.018) and CD3+ (p = 0.037) cells in omental lesions. Intratumoral heterogeneity was also found between primary tumors and corresponding peritoneal lesions. While more PD-1+ immune cells were detected in primary tumors (p = 0.054), PD-L1 expression was trending to be higher in peritoneal lesions (p = 0.078). Additionally, tumor heterogeneity between primary tumors and their peritoneal lesions was identified as a predictive marker for platinum-sensitivity. In case of a higher amount of intratumoral CD8+ cells in the peritoneal lesion compared to the primary tumor, platinum-sensitivity was more frequent (p = 0.045). On the contrary, a higher stromal infiltrate of PD-1+ cells in the peritoneal lesion was associated with reduced platinum-sensitivity (p = 0.045). In addition to the composition of the tumor microenvironment, mediators of interaction between cancer cells and the tumor microenvironment were analyzed in the publication “Integrin α2β1 Represents a Prognostic and Predictive Biomarker in Primary Ovarian Cancer”. High expression of the cell-adhesion-molecule integrin α2β1 was an independent prognostic factor for shorter PFS (p = 0.021) and PFI (p = 0.022). Relations to other therapy-relevant biomarkers have been evaluated. A significant correlation was found between high expression of integrin α2β1 with EGFR (p = 0.027) and ERα (p = 0.035). Further, dual expression of Integrin α2β1 with HGFR (PFS/PFI: p = 0.004) or CD44v6 (PFS: p = 0.000; PFI: p = 0.001; OS: p = 0.025) is associated with poor survival. A reference to the first publication was made by evaluation of the immune infiltrate in correlation to integrin α2β1 expression. Low counts of various cell types of the immune infiltrate were associated with a high expression of Integrin α2β1 (CD3 intratumoral: p = 0.017; CD3 stromal: p = 0.034; PD-1 intratumoral: p = 0.002; PD-1 stromal: p = 0.049). This confirms integrin α2β1 as a poor prognostic factor and outlines its possible immunosuppressive role. In search for additional therapeutic strategies to treat ovarian cancer more attention must be paid to the tumor microenvironment. The expression of integrin α2β1 and the the heterogeneity of the immune infiltrate have proven to be predictive markers for platinum sensitivity. Therefore, they may represent possible stratification markers for future therapy choices. In addition, the findings can contribute to a closer understanding of platinum resistance in ovarian cancer. The above identified prognostic and predictive biomarkers can help to personalize treatment choices and identify patients fitting for platinum-based chemotherapy, immunotherapy, like checkpointinhibitors, or new targeted therapies. Due to frequent co-expression and to evade therapy resistance dual-targeting must be considered as promising approach.

Abstract

Trotz intensiver Forschung in den letzten Jahren ist die Prognose für Patienten mit der Diagnose Ovarialkarzinom weiterhin schlecht. Aufgrund meist später Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Tumorstadium müssen sich die meisten Patienten einer ausgedehnten Operation mit anschließender platinhaltiger Chemotherapie unterziehen. Bei 70 bis 80% der Patienten kommt es trotz dieser intensiven Therapie zum Rezidiv. Daher besteht ein hoher Bedarf an prognostischen und prädiktiven Biomarkern, welche Patienten erfassen, die schlecht auf eine platin-basierte Chemotherapie ansprechen. Diese Biomarker können sowohl bei der Einteilung der Patienten nach Prognose helfen als auch potenzielle Ziele für neue Therapieoptionen darstellen. Da sich das Ovarialkarzinom meist früh in der Peritonealhöhle ausbreitet, interagieren die Tumorzellen der Metastasen mit sehr unterschiedlichen Formen von Mikromilieu. Hier kann auf der Suche nach neuen prognostischen und prädiktiven Markern angesetzt werden. Zu diesem Zweck erfolgte die immunhistochemische Analyse verschiedener Tumorproben und die anschließende Korrelation mit klinischen und pathologischen Daten der entsprechenden Patienten. Die Veröffentlichung „Immune Heterogeneity Between Primary Tumors and Corresponding Metastatic Lesions and Response to Platinum Therapy in Primary Ovarian Cancer“ beschreibt die Unterschiede des Immuninfiltrats im Primärtumor und in den zugehörigen Metastasen des Omentums und Peritoneums. Diese Unterschiede erweisen sich als mögliche prädiktive Faktoren. Es zeigten sich deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung der Immunzellen zwischen dem Primärtumor und den Metastasen des Omentums. Im Omentum konnten deutlich mehr CD45+ (p = 0.007), CD3+ (p = 0.005), CD8+ (p = 0.012) und PD-1+ (p = 0.013) Zellen im Stroma beobachtet werden. Zudem fanden sich bei Patientinnen mit bereits bestehender Lymphknotenmetastasierung mehr stromale CD45+ (p = 0.018) and CD3+ (p = 0.037) Zellen im Omentum. Unterschiede zeigten sich auch zwischen dem Primärtumor und den entsprechenden peritonealen Metastasen. Es fanden sich mehr PD-1+ Immunzellen im Primärtumor (p = 0.054), dafür war die PD-L1 Expression der Tumorzellen in den Metastasen des Peritoneums höher (p = 0.078). Diese Heterogenität zwischen Primärturmor und peritonealen Metastasen stellte sich als möglicher prädiktiver Marker für Platinsensitivität heraus. Falls sich intratumoral in den peritonealen Metastasen mehr CD8+ Zellen als im Primärtumor fanden, zeigten sich die Karzinome häufiger platinsensitiv (p = 0.045). Ein ausgeprägteres stromales PD-1+ Infiltrat der peritonealen Metastase war hingehen mit einer reduzierten Platinsensitivität assoziiert (p = 0.045). Neben der Zusammensetzung des Mikromilieus wurden in der Veröffentlichung „Integrin α2β1 Represents a Prognostic and Predictive Biomarker in Primary Ovarian Cancer“ auch das Zusammenspiel zwischen Mikromilieu und Krebszellen untersucht. Eine hohe Expression des Zelladhäsionsmolekül Integrin α2β1 zeigte sich als unabhängiger prognostischer Faktor für ein kürzeres PFS (p = 0.021) und PFI (p = 0.022). Zudem ergaben sich auch Zusammenhänge bezüglich anderer therapierelevanter Biomarker. Es zeigte sich eine hohe Expression von EGFR (p = 0.027) oder ERα (p = 0.035) bei gleichzeitiger hoher Expression von Integrin α2β1. Eine gleichzeitige hohe Expression von Integrin α2β1 und HGFR (PFS/PFI: p = 0.004) oder CD44v6 (PFS: p = 0.000; PFI: p = 0.001; OS: p = 0.025) war mit schlechterem Überleben assoziiert. Ein Bezug zur ersten Veröffentlichung wurde hergestellt, indem ein möglicher Zusammenhang zwischen der Expression von Integrin α2β1 und Immunzellen untersucht wurde. Tumoren mit geringerer Anzahl verschiedener Leukozyten (CD3 intratumoral: p = 0.017; CD3 stromal: p = 0.034; PD-1 intratumoral: p = 0.002; PD-1 stromal: p = 0.049) zeigten gleichzeitig häufig eine hohe Integrin α2β1 Expression. Dies bestätigt nochmals Integrin α2β1 als negativen prognostischen Faktor und unterstreicht seine immunsuppressive Wirkung. Auf der Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten für das Ovarialkarzinom muss der Fokus in Zukunft auf das Mikromilieu des Tumors gelegt werden. Sowohl die Expression von Integrin α2β1 als auch die Heterogenität der Immunzellen zeigten sich als prädiktive Faktoren zur Vorhersage von Platinsensitivität. Somit eignen sie sich sowohl als Marker für weitere Therapieentscheidungen, als auch als möglicher Ausgangspunkt um die Mechanismen der Platinresistenz beim Ovarialkarzinom zu erforschen. Die genannten neuen prognostischen und prädiktiven Biomarker können in Zukunft helfen, Therapieentscheidungen zu personalisieren und die richtige Wahl aus platinbasierter Chemotherapie, Immuntherapie oder neuen zielgerichteten Therapien für jeden Patienten zu treffen. Um Therapieresistenzen zu vermeiden, müssen aufgrund von häufig gleichzeitiger Expression der entsprechenden Marker auch Kombinationstherapien in Erwägung gezogen werden.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Ovarian Cancer, Biomarker, Platinsensitivity, Checkpoint-Inhibitor, Integrin
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 8. Dezember 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Mayer, Barbara