Genetischer Zusammenhang von Morbus Menière und Polymorphismen der Aquaporingene 3, 4 und 5

Kalb, Elena (2022): Genetischer Zusammenhang von Morbus Menière und Polymorphismen der Aquaporingene 3, 4 und 5. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Morbus Menière ist eine Erkrankung des Innenohrs, welche durch die Symptomtrias aus Drehschwindelattacken, Tieftonschwerhörigkeit und weiterer auraler Symptomatik, wie Tinnitus oder Druckgefühl, gekennzeichnet ist, und oft mit einem hohen Leidensdruck für die Betroffenen einhergeht. Histopathologische Studien identifizierten den endolymphatischen Hydrops als pathophysiologisches Korrelat, wobei eine multifaktorielle Entstehung diskutiert wird. Eine Theorie der Entstehung ist, dass Dysregulationen der Ionenhomöostase und des Wasserhaushaltes zu Flüssigkeitsverschiebungen zwischen Endo- und Perilymphe führen. In vielen Geweben, unter anderem auch dem Innenohr, konnten Aquaporine (AQP) als Regulatoren des Wasserhaushalts nachgewiesen werden. Die Region-spezifische Expression sowie die Funktion der AQPs machen eine Beteiligung dieser an der Flüssigkeitshomöostase im Innenohr wahrscheinlich. Veränderungen auf molekularer Ebene könnten an einer gestörten Endolymphhomöostase und somit der Entstehung eines Endolymphhydrops beteiligt sein. Epidemiologische Daten, wie Krankheitshäufung in bestimmten ethnischen Gruppen und Altersstufen, sowie weibliche Dominanz in der Prävalenz, deuten zudem auf eine genetische Komponente hin. All dies führte dazu, dass einige Forschungsgruppen nach Mutationen in den Aquaporinen und nach Assoziationen dieser mit der Innenohrerkrankung Morbus Menière suchten. Vor allem die Aquaporingene 3, 4 und 5 wurden bisher auf Assoziationen mit Morbus Menière analysiert. Bisherige Studien lieferten jedoch inkonsistente Befunde, welche möglicherweise den kleinen Fallzahlen und inhomogenen Stichproben unterschiedlicher Ethnien geschuldet waren. In dieser Arbeit wurden im Rahmen einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie vier Einzelnukleotidpolymorphismen in den AQPs 3, 4 und 5, welche bereits in anderen Studien untersucht worden waren, auf Verknüpfungen mit Morbus Menière geprüft. Hierfür wurde im Vergleich zu den bisherigen Studien eine größere Fallzahl von über 300 kaukasischen Menière-Patienten des deutschen Schwindel- und Gleichgewichtszentrums und der Neurologischen Poliklinik in München rekrutiert. Von allen Probanden wurde die DNA isoliert und mittels Microarrays genotypisiert. Nach erfolgter Qualitätskontrolle wurden die vier Polymorphismen aus dem Gesamtdatenset extrahiert und es erfolgte die Assoziationsanalyse unter Berücksichtigung 2615 kaukasischer Kontrollprobanden mittels additiver, dominanter und rezessiver logistischer Modelle. Es zeigte sich eine nominal signifikante Assoziation des Polymorphismus rs376309 im AQP 5-Gen und Morbus Menière bei Betrachtung der gesamten Patientengruppe. Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass das G-Allel mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Morbus Menière einhergeht (additives Modell: p = 0,027, OR = 1,33, 95 % KI = 1,03-1,72). In weiteren Analysen in Gruppen mit zunehmender Diagnosesicherheit wie mindestens klinisch wahrscheinlichem oder eindeutigem Morbus Menière blieb diese Assoziation jedoch nicht bestehen. Eine Assoziation in diesem Polymorphismus und Morbus Menière wurde bereits von Nishio et al. 2013 beschrieben, zeigte in deren Studie allerdings eine Assoziation mit dem umgekehrten Risikoallel. Unter Berücksichtigung des Flip-Flop- Phänomens könnten auch Assoziationen mit unterschiedlichen Risikoallelen verschiedener Studien auf eine Beteiligung des Aquaporin 5 in der Krankheitsentstehung des Morbus Menière hinweisen. Zukünftige Replikationsstudien sollten die Ergebnisse verifizieren oder falsifizieren, um Kandidatengene als diagnostische Marker oder die Entwicklung einer zielgerichteten Therapie ableiten zu können.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 24. November 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Giegling, Ina