Post-mortem Untersuchungen der Tau-Pathologie in den Augenmuskelkernen von Fällen mit progressiver supranukleärer Blickparese

Feige, Julia Marie (2022): Post-mortem Untersuchungen der Tau-Pathologie in den Augenmuskelkernen von Fällen mit progressiver supranukleärer Blickparese. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

A good knowledge of the crucial brainstem areas and pathways for generating saccadic eye movements forms the basis for the work presented here. The findings are expected to contribute to the understanding of propagation pathways in tauopathies, particularly progressive supranuclear palsy (PSP). In this post-mortem pilot project, it was investigated whether a correlation exists between the type and severity of eye movement disorders and the degeneration of the motoneurons of the extraocular muscles in PSP patients. For this purpose, eight neuropathologically confirmed PSP cases with existing clinical symptoms and three control cases were examined in the oculomotor nucleus (nIII), trochlear nucleus (nIV), abducens nucleus (nVI), central caudal nucleus (CCN), and Edinger-Westphal nucleus central projecting population (EWcp) by immunostaining with mouse anti-human PHF-Tau (AT8) and hemalaun counterstaining. The eight PSP cases were classified into four stages of disease. Stage I shows no saccade deficits. Stage II is characterized by the presence of vertical gaze palsies. In stage III, the vertical gaze palsies are accompanied by slowed horizontal saccades, and in stage IV, complete gaze palsy in all directions is present. The vestibulo-ocular reflex (VOR) was still present in stages I-III and could not be elicited in stage IV. After immunohistochemical staining, the sections were digitized with a slide scanner at 20x magnification, viewed with the "Panoramic viewer software", evaluated and then analyzed. With the help of the software HistoQuant, fibers and glial cells could be recorded in addition to neurons. A semiquantitative evaluation was also performed in the premotor gaze centers for horizontal and vertical saccades, the paramediane pontine formatio reticularis (PPRF) and rostral interstitial nucleus of medial longitudinal fasciculus (RIMLF), respectively. In the oculomotor nuclei, there was essentially an increase in AT8 immunostaining from stage I to IV. There was no difference between the motor neurons responsible for horizontal or vertical gaze directions, respectively. Comparing the two premotor gaze centers, the RIMLF was slightly more affected than the PPRF; even at low clinical expression (stage I) a considerable AT8 immunoreactivity was present in the premotor centers. Degeneration of premotor areas, such as RIMLF and PPRF, is most likely to be responsible for the observed eye movement disorders in PSP. This work demonstrated that tau pathology can be found within the oculomotor circuit up to the level of motor nuclei supporting and is associated with the severity of the oculomotor symptoms. Thereby these findings support a hypothesis that PSP pathology spreads along neuronal connections. Further studies are needed to better understand the spread of PSP-pathology and to obtain further diagnostic and therapeutic targets.

Abstract

Die guten Erkenntnisse über die Bahnen und Hirnstammareale, die zur Generierung von sakkadischen Augenbewegungen wichtig sind, bilden die Grundlage für die hier vorliegende Arbeit. Die Befunde sollen einen Beitrag zum Verständnis für die Ausbreitungswege bei Taupathologien, insbesondere der PSP, liefern. Im Rahmen dieses Pilotprojekts wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen der Art und Schwere der Augenbewegungsstörungen und der Degeneration der Motoneurone der äußeren Augenmuskeln bei PSP-Erkrankten existiert. Hierzu wurden acht neuropathologisch bestätigte PSP-Fälle mit vorliegender klinischer Symptomatik und drei Kontrollfälle in den Arealen nIII, nIV, nVI, CCN und EWcp mittels immunhistochemischer Maus anti-humanes PHF-Tau Färbung (AT8) und Hämalaun-Gegenfärbung untersucht. Die acht PSP-Fälle wurden in vier Krankheitsstadien eingeteilt. Stadium I zeigt keine Sakkadendefizite. Stadium II ist durch das Auftreten von vertikalen Blickparesen gekennzeichnet. Im Stadium III sind die vertikalen Blickparesen von verlangsamten horizontalen Sakkaden begleitet und im Stadium IV ist eine komplette Blickparese in alle Richtungen manifest. Der VOR war in den Stadien I-III noch vorhanden und ließ sich in Stadium IV nicht mehr auslösen. Nach der immunhistochemischen Färbung wurden die Schnitte eingescannt (Slide-Scanner Mirax MIDI BF), bei 20-facher Vergrößerung digitalisiert, mit der „Viewer-Software Panoramic“ gesichtet, ausgewertet und analysiert. Mit Hilfe von HistoQuant konnten neben den Neuronen auch Fasern und Gliazellen erfasst werden. Eine semiquantitative Auswertung erfolgte zudem in den übergeordneten Zentren. In den okulomotorischen Kernen zeigte sich im Wesentlichen eine zunehmende AT8-Immunreaktivität von Stadium I bis IV. Ein Unterschied zwischen den Motoneuronen, die für die horizontalen bzw. vertikalen Blickrichtungen verantwortlich sind, zeigte sich nicht. Im Vergleich der beiden übergeordneten Zentren, war der RIMLF geringfügig stärker betroffen als die PPRF und es bestand bereits bei geringer klinischer Ausprägung (Stadium I) eine AT8-Immunreaktivität in den übergeordneten Zentren. Für die beobachteten Augenbewegungs-störungen bei der PSP steht am ehesten die Degeneration der prämotorischen Areale, wie RIMLF und PPRF, im Vordergrund. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass die Tau-Pathologie bis in die motorischen Kerne des okulomotorischen Systems gefunden werden kann und mit der Schwere der Symptomatik in Zusammenhang steht. Es müssen noch weitere Studien erfolgen um die Ausbreitung der PSP besser zu verstehen und um weitere diagnostische und therapeutische Angriffsziele zu erhalten.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Tau-Pathologie, Progressive supranukleäre Blickparese, okulomotorische Augenmuskelkerne, AT8-Färbung
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 10. November 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Waschke, Jens