Immune system dysfunction and its link to the monoaminergic theory of Major Depressive Disorder: Implications and therapeutic approaches

Arteaga Henríquez, Gara (2022): Immune system dysfunction and its link to the monoaminergic theory of Major Depressive Disorder: Implications and therapeutic approaches. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Major Depressive Disorder (MDD) is a complex and heterogeneous disease, with a so far poorly characterized underlying pathophysiology. This defaults diagnosis and therapy stratification of patients. Consequently, response rates to currently available treatments are far from being optimal, with up to 30% of patients not responding to conventional antidepressant agents. During past decades, increasing evidence has suggested that biological changes may underlie MDD. One of the established biological changes may arise from an abnormal inflammatory response system (IRS) that interacts with important neurotransmission systems (e.g., monoaminergic,glutamatergic). However, the extent and direction of these changes still remain unclear. During the MOODINFLAME project, a European-funded cooperation project aimed to identify biomarkers of mood disorders, data about the immune cell profile, the serum inflammatory state, and the serum levels of tryptophan (TRP) and kynurenine pathway (KP) metabolites were collected in both individuals with depression and healthy controls (HC). Part one of this doctoral thesis was to analyze these data, and to study how is the inflammatory state of individuals with depression related to TRP and KP abnormalities, and to their clinical characteristics. In a second project, we explored whether the existence of a pro-inflammatory monocyte and/or serum state could be used for prediction of antidepressant response, and/or to prediction of (add-on) treatment with anti-inflammatory agents. This included conducting a systematic review on inflammatory predictors of treatment response in patients with MDD and a clinical study, where the expression levels of key pro-inflammatory genes were determined in the circulating monocytes of individuals with depression, and related to response to treatment (as measured by the % of improvement in the HAM-D 17 score). Taken together, we found that individuals with depression that lack from other comorbid medical conditions show, in general, an increased expression of pro-inflammatory cytokine/chemokine genes in their circulating monocytes, but no serological markers of im-mune activation. These individuals are also characterized by decreased levels of TRP, and by a deactivation of the KP, and would benefit from treatment with primarily serotonergic antidepressants. On the contrary, individuals with depression that suffer from other comorbid medical conditions may be characterized by increased monocyte expression levels of pro-inflammatory genes, and by increased peripheral levels of pro-inflammatory compounds. In addition, they may exhibit, along with a decrease in the levels of TRP, an activation of the KP. These individuals would benefit from antidepressants and/or (add-on) therapy with anti-inflammatory/immunoregulatory agents with a strong action on other neurotransmitter systems, such as the glutamatergic system.

Abstract

Als Depressive Störung (oder Depression) bezeichnet man eine komplexe und heterogene Erkrankung mit einer bisher schlecht charakterisierten zugrundeliegenden Pathogenese. Letzteres erschwert Diagnose und Behandlung. Als Folge sind die Ansprechraten auf die derzeit verfügbaren Therapien bei weitem nicht optimal, da bis zu 30% der Patienten auf herkömmliche Antidepressiva nicht ansprechen. Während der MOODINFLAME-Studie, einem europäisch finanzierten Kooperationsprojekt das darauf abzielt, Biomarker affektiver Störungen zu identifizieren, wurden nicht nur Daten zum Immunzellprofil, sondern auch zu Blutspiegeln verschiedener Entzündungsparameter und von Tryptophan- (TRP) und Kynurenin-Pfad (KP) Metaboliten bei Patienten mit Depression und gesunden Kontrollen bestimmt. Teil eins dieser Arbeit bestand daraus, diese Daten zu analysieren und zu untersuchen, inwieweit Entzündungsparameter mit TRP und KP-Auffälligkeiten, und mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen, korreliert. In einem zweiten Projekt wurde untersucht, ob diese Parameter bei Patienten zur Vorhersage der antidepressiven therapeutischen Wirkung verwendet werden können. Zu diesem Zweck wurde vor der Behandlung mit verschiedenen serotonergen Antidepressiva, oder mit dem Entzündungshemmer Celecoxib, die Expression wichtiger Entzündungs-Genen in Monozyten von Patienten bestimmt, und mit dem Ansprechen auf die Behandlung korreliert. Darüber hinaus wurde der aktuelle Stand der Literatur zusammengefasst. Wir konnten feststellen, dass Patienten mit einer Depressiven Störung nicht nur verringerte TRP-Spiegel in Serum zeigen, sondern auch, in etwa 30-40% der Fälle, eine erhöhte Ex-pression von pro-inflammatorischen Zytokin/Chemokin-Genen in ihren zirkulierenden Monozyten aufweisen. In Abwesenheit komorbider Erkrankungen zeigten sich keine Auffälligkeiten bei den serologischen Markern der Immunaktivierung. Diese Patienten weisen wei-terhin eine Deaktivierung des KP auf. Im Gegensatz dazu sind Patienten mit Depression, die an weiteren komorbiden Erkrankungen leiden, durch erhöhte Serum-Spiegel von Entzündungsparametern gekennzeichnet. Ausserdem zeigen sie neben der Abnahme der TRP-Spiegel, eine Aktivierung des KP. Dementsprechend fanden wir, dass sowohl die erhöhte monozytäre Expression von Entzündungs-Genen, als auch erhöhte Blutspiegel von Entzündungsparametern und verschiedener KP Metaboliten, das Nichtansprechen auf primär serotonerge Antidepressiva vorhersagen. Diese Patienten würden von Antidepressiva oder (Zusatz)-Therapie mit anti-entzündlichen/immunregulatorischen Wirk-stoffen, die auch Effekte mit starker Wirkung auf andere Neurotransmittersysteme wie das glutamaterge System haben, profitieren.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 27. Oktober 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Müller, Norbert